临床药理学-讲课

临床药理,一、药动学,二、药效学,三、药物临床试验,四、特殊人群的药物治疗,五、口服药物特殊剂型简介,主要内容,一、药动学,（一）吸收,吸收：药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收。静脉滴注、静脉注射：直接入血，无吸收过程；其他途径按吸收快慢依次为：气雾吸入腹腔注射吸入给药舌下给药肌内注射皮下注射口服直肠给药皮肤给药,主要吸收方式,消化道内,口服,舌下,直肠,胃肠PH、胃排空速度、肠蠕动、胃肠内容物、首关效应等因素影响吸收,适合易被胃肠破坏和首关效应明显的药物，吸收快。,防治药物对消化道的刺激，避开首关效应；PH为8,只适用部分药物。,消化道外,皮肤粘膜,注射部位,鼻粘膜、支气管、肺泡,脂溶性药物可通过皮肤角质层，起局部作用,吸收受局部血流量影响，肌肉注射吸收较快；若机体循环衰竭，吸收极其缓慢。,与药物颗粒大小相关，10um以上接触上呼吸道，2-10um可达细支气管，2um可进入肺泡,吸收过程的主要参数,AUC：时间曲线下面积达峰时间Tmax峰浓度Cmax生物利用度,吸收进入血液循环的相对数量和速度反映进入体循环药物的相对量,绝对生物利用度,相对生物利用度,所以，一种药物若以静脉注射的话，它的绝对生物利用度是1；而若是其他的服用方式，则绝对生物利用度一般会少于1。,相对生物利用度是量度某一种药物相较同一药物的其他处方的生物利用度，其他处方可以一种已确定的标准，或是 经由其他方式服用。,（二）分布,分布：药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程。影响药物分布的因素：1.血浆蛋白结合率2.细胞膜屏障3.器官血流量与膜的通透性4.体液的pH值和药物的解离度,1.血浆蛋白结合率1）结合率0.9为高度结合，0.2为结合率低。2）结合型药物无药理活性，不能进入细胞膜； 游离型药物由药理活性，可以进入细胞膜而分布至体内。3）药物与血浆蛋白的结合是可逆的。4）临床意义：当一个药物与血浆蛋白结合达到饱和后，增加药物剂量，游离型药物迅速增加； 在血浆蛋白结合部位上，药物之间可相互竞争，使某些药物游离型增加；当血浆蛋白过少，游离型药物也增加；以上情况都可以增加药物作用和副作用。,2.细胞膜屏障,细胞膜屏障,血脑屏障,胎盘屏障,一般情况：阻止许多大分子、水溶性、解离型的药物进入脑组织；但脂溶性较高的药物以简单扩散方式进入。急性高血压、静脉静滴高渗溶液、炎症时改变通透性。,阻止水溶性、解离型的药物进入胎儿，脂溶性药物能通过胎盘屏障,血-眼屏障,血-关节囊液屏障,局部用药,3.器官血流量与膜的通透性：高血流量器官：肝、肾、脑、肺低血流量器官：皮肤、肌肉膜通透性大的器官：肝、肾4.体液pH值与药物解离度：细胞内液Ph7.0，为弱酸性；细胞内液Ph7.4，为弱碱性。弱酸性药物在弱碱性环境下解离多，所以不易进入细胞内。改变血液pH值，可改变药物分布特点。,分布过程的参数：,表观分布容积（Vd）：体内药物总量待平衡后，按血药浓度计算所需的体液总容积。X：体内药物 总药量；C：血药浓度 Vd=X/C若体内药量相同，而血药浓度高，则Vd小；说 明药物主要分布在血浆中； 若体内药量相同，而血药浓度低，则Vd大；说明药物主要分布在组织。,影响因素：药物的脂溶性、组织分配系数、药物的结合率等。 脂溶性小，或与血浆蛋白结合率高，不易进入组织中，主要分布在血浆中，Vd小。如脂溶性外来化合物主要分布在富含脂肪的组织和器官中，则Vd可大于1000mL/kg。,60kg正常人，体液总量36L(占体重的60%) ，其中血液3.0L(占体重的5%)，细胞内液24L(占体重的40%)，细胞外液12L(占体重的20%)。若Vd3L，说明只分布在血管中，如酚红；若Vd36L，说明分布在体液中；若Vd100L，说明与组织特殊结合。,（三）生物转化/药物代谢,生物转化：药物在体内发生的化学结构的改变。主要在肝细胞微粒体进行。,I相反应,1.方式和步骤,氧化、还原、水解的过程。,结合反应，生成易溶于水且极性极高的代谢物，利于迅速派出体外。,II相反应,2.生物转化的影响因素,遗传因素,氧化反应和结合反应的遗传多态性,环境因素,生理因素和营养状态,病理因素,1）酶的诱导：某些药物可提高肝微粒体代谢酶的活性，提高生物转化速率；2）酶的抑制：某些药物可抑制肝微粒体代谢酶的活性，减慢生物转化速率；,婴儿和新生儿、老年人、昼夜节律，缺乏蛋白质、维生素C、钙镁等；高碳水化合物饮食；,肝炎,生物转化的意义,灭活：绝大多数药物经过生物转化后，药理活性都减弱和消失，成为灭活。活化：极少数药物被转化后才出现药理活性，称为活化。如阿司匹林。因此，生物转化是许多药物消除的重要途径。但生物转化也可能是活化过程，也有的活性药物转化成仍具有活性的代谢物，甚至有时候可能生成有毒物质。因而代谢过程并不等于解毒过程。,（四）排泄,药物及其代谢物通过排泄器官被派出体外的过程称为排泄。排泄是药物最后彻底消除的过程。非挥发性药物：肾脏随尿排出；气体及挥发性药物：肺随呼气排出；其他途径：胆汁、乳腺、唾液腺、泪腺；,药物排泄途径,肾排泄,1）肾小球滤过：取决于肾小球滤过率和血浆蛋白结合率2）肾小管主动分泌：3）肾小管重吸收：药物的极性（水溶性易排出）、尿液的pH（碱化尿液使酸性药物解离度增加，重吸收减少，排出增加）,胆汁排泄,肠道排泄,其他途径,1）极性强的水溶性代谢产物，可经胆汁排泄。通常500分子量5000的分子2）肝肠循环会延迟这些药物的排泄，使作用时间延长。,未被吸收的药物，随胆汁排泄的药物，肠道主动分泌的药物,唾液、乳汁、汗液、泪液,分布与消除的关系,蛋白结合率（大）,消除的速度（快）,药物的脂溶性（小）,表观分布容积（小）,（五）、药动学的基本原理,药物消除过程：1.一级动力学过程：是被动转运的特点，按浓度梯度控制的简单扩散都符合一级动力学的特点。2.零级动力学过程：是主动转运的特点。任何耗能的逆浓度梯度转运的药物，因剂量过大均可超负荷而出现饱和限速，称为零级动力学过程。,半衰期（half-life，t1/2）,通常指血浆消除半衰期。药物在体内分布达到平衡后，血浆药物浓度消除一半所需的时间。是表达药物在体内消除快慢的重要参数单一剂量时，当停止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。,经过5个半衰期，血浆中药物基本完全从体内消除，这种规律不因给药剂量、给药途径、消除途径而发生改变多次给药如每隔一个半衰期给药一次，则5个半衰期后可达稳态血药浓度。半衰期的任何变化将反映消除器官功能的变化，与人体的病理/生理状态有关。,二、药动学,（一）药物对机体的作用,1.增强作用：兴奋、亢进 减弱作用：抑制、麻痹2.药物对机体作用的两重性：治疗作用和不良反应。,（二）药物作用量的关系,1.量效关系参数：最小有效量/阈剂量：刚能起效的剂量最大效应/效能：效应最大，继续增加剂量效应不在增大；效价强度：达到同样的效应，剂量愈小效 价强度越大。半数有效量：能使群体中半数个体出现某一效应时的剂量。治疗指数TI=半数致死量LD50/半数有效量ED50,2.时效曲线参数：起效时间：急救时很重要最大效应时间：给药后作用达到最大值的时间，如降血糖、抗凝药等控制最大作用的药物。疗效维持时间：对选择连续用药间隔有参考意义。作用残留时间：作用降低有效效应线以下到作用完全消失的时间。,吸收与药效的关系（单次给药）,峰浓度,最大效应时间,起效时间,血药浓度刚开始起效浓度的时间,作用维持时间,血药浓度起效浓度的所有时间,（三）药物特异性作用机制受体学说,药物作用类型：非特异性作用：腐蚀、抗酸、脱水特异性作用：受体学说,（四）影响药物作用的因素,1.药物方面的因素：给药方案药物的剂型制药工艺药物相互作用,2.机体方面的因素,年龄,老年人：肝代谢能力降低，肾排泄能力降低，使药物半衰期长，血药浓度高；对药物敏感性改变，代偿能力降低，对药物耐受性下降。儿童：胃肠吸收能力差，皮肤吸收能力强，血浆蛋白结合力低，肝肾功能未完善等。,性别,营养状态,精神因素,男性肌肉较多，女性脂肪较多；所以脂溶性药物男女分布不同。女性妊娠期药物特殊。,脂肪组织含量，血浆蛋白含量，严重营养不良导致肝药酶功能。,安慰剂效应，医患关系,疾病因素,影响胃肠功能，影响血浆蛋白含量，影响肝功能，影响肾功能，影响心排血量等等,遗传多态性,降血压药、糖皮质激素、,遗传因素、种族/种属差异,生物节律,三、药物临床试验,期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验,期临床试验,内容：药物耐受性试验和药物动力学研究目的：在健康志愿者中，观察单次给药耐受性和药动学参数，多次给药的耐受性和药动学参数耐受性试验：根据不同剂量分组进行试验药动学研究：单次给药、多次给药、进食影响、血浆蛋白结合率的药动学研究,期临床试验,内容和目的：运用随机双盲对照临床试验，对新药的有效性和安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量对照：平行对照、交叉对照随机：分层、区组盲法：单盲、双盲,病例排除标准： 肝肾功能不全者、心肺功能不全者、小儿、孕妇、有药物过敏史者、近期有过敏疾病者；通过研究量效关系研究，初步确定给药剂量；,期临床试验,是扩大的多中心临床试验，进一步评价新药的有效性和安全性；是治疗作用的确证阶段。设计原则与期临床试验一致，具有足够样本量的随机盲法对照试验,期临床试验,上市后的临床试验，又称上市后监察。内容：1.扩大临床试验：安全性、有效性 2.特殊对象的试验：肝肾功能不全者、心肺功能不全者、小儿、孕妇、有药物过敏史者 3.补充临床试验：新的适应症等 4.不良反应的考察,四、特殊人群的药物治疗,老年人的药动学变化,（一）药物吸收老年人胃肠功能减弱，吸收能力 ，尤其是以主动转运方式吸收的药物（如铁、葡萄糖、维生素B1、B6、B12、C等）吸收减少。再如胃酸分泌减少，胃排空延缓，小肠粘膜表面积，胃肠道血流，肠蠕动减慢等。老年人皮下和肌肉血流量、肌肉萎缩，故肌肉和皮下注射给药吸收率 。,老年人的药动学变化,（二）药物分布老年人体液比例亲水性药物分布容积、游离血药浓度；脂肪组织增加脂溶性药物分布容积；血浆蛋白结合率游离血药浓度，合用多种药物可发生竞争置换、导致毒性反应。,老年人的药动学变化,（三）药物生物转化老年人肝血流量、肝药酶活性首过消除明显的药物F、经肝药酶灭活的药物t1/2、血浓(如氨茶碱)（四）药物排泄老年人肾血流量及肾功能，对药物排泄能力，易导致药物蓄积中毒，如地高辛、头孢菌素、磺胺、阿司匹林、锂盐等。,老年人药源性疾病常见症状,1.过敏反应：免疫系统和功能改变，易发生 2.直立性低血压：压力感受器敏感性降低，吩噻嗪类、三环类抗 抑郁药，利尿药，血管扩张药和苯二氮类药物时 3.消化道反应：消化道出血,4.肾毒性：老年人由于肾动脉硬化、肾血流减少、肾单位数量及 大小减少，使得肾功能有所减退，不仅使许多经肾排泄 的药物易产生蓄积中毒，而且许多药物会对肾造成损害。 如氨基糖苷类抗生素、万古霉素、多粘菌素、头孢菌素、抗 癌药物、非甾体抗炎药物等，一旦选用则应减量或延长间隔 时间并密切监测肾功能的变化。5.心律失常：窦房结内起搏细胞数日减少，窦房结内固有节律性降低， 心室中隔上部纤维化引起传导系统障碍。,五、口服药物特殊剂型简介,1.缓释剂2.控释剂3.固体分散剂 4.肠溶制剂 5.口腔崩解片 6.泡腾片,1.缓释剂,缓释制剂是先将药物制成小的颗粒，分作数份，少数不包衣为速释部分，其它分别包上厚薄不同的衣为缓释部分。取上述颗粒以一定比例混合，这样各种药物颗粒便像接力跑一样持续发挥作用，达到预期的效果。指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到长效作用的一类制剂。（sustained-release preparations）一般为一级释药过程,2.控释剂,指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 （controlled-release preparations）广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、 透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂,Ordinary preparation,Control release ,Sustained release ,时间-血药浓度示意图,延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；降低胃肠道刺激；提高生物利用度；减少给药总剂量。,优点：,剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）,缺陷：,结论,缓释制剂的口服生物利用度低于普通制剂，约为80%，但如果按50 : 40调整口服剂量，则两者AUC符合生物等效性标准。受试制剂的Cmax低于参比制剂，Tmax慢于参比制剂。单次或多次给药后，受试制剂与参比制剂的AUC比值均大于80%，可判定受试制剂司他夫定缓释片具有明显的缓释特征，亦符合对缓释制剂吸收程度的要求。,3.固体分散剂,分散片置水中迅速崩解成均匀的混悬液，具有服用方便、吸收快和生物利用度高等特