早产儿支气管肺发育不良诊治进展2016

早产儿支气管肺发育不良的管理,八一儿童医院 李秋平,概 述,是影响早产儿尤其是超早产儿救治的瓶颈问题半个世纪以来，BPD发生率并无下降，经典型BPD虽有减少，但新型BPD逐渐增多仍是超早产儿致死和致残最重要的原因。,发病机制复杂,预防重于治疗,预 防,BPD是一种多因素疾病预防亦应从多方面入手，提升早产儿整体的救治护理质量，从而降低其的发病率及严重程度,BPD预防是一项系统工程,产前皮质醇激素（ANS）,给予产前皮质醇激素可以显著降低RDS的发病率和严重度，降低对机械通气的需求，因而降低BPD的发生率。但最近的一些关于产前皮质激素应用的随机对照试验的荟萃分析结果显示这种差异并非预想中的那么显著，故对其效率不应过分乐观。,Roberts D, Dalziel S. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD004454,Roberts D, Dalziel S. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3. Art. No.: CD004454,避免过度产房内氧气吸入及机械通气,研究显示生后最初几分钟即给予气囊高潮气量及压力的通气将引起不可逆性肺损伤。对早产儿早期的复苏用氧和侵入性机械通气应持谨慎态度，目前主张用低浓度混合氧（30%）开始进行早产儿复苏，不主张使用纯氧。尽可能使用无创通气支持如nCPAP或nIPPV等，以减少呼吸机相关肺损伤。,Keszler M, SantAnna G. Mechanical Ventilation and Bronchopulmonary Dysplasia.J. Clinics in Perinatology, 2015, 42(4):781-796.,尽早给予需机械通气的患儿PS,无论是否即刻拔管改用CPAP，早期使用PS，相对于延迟使用PS者，BPD的发生率均显著降低。对于出生26周的早产儿，如果条件允许，应该尽可能早的在产房内便给予气管插管预防性注入肺表面活性物质。对于26周以后出生的新生儿，如果生后有明显的RDS症状，及时气管插管预防性注入表面活性物质仍是必要的。其他RDS高危情况时早期针对性给予表面活性物质也是合适的。,Respiratory support in preterm infants at birthJ. Pediatrics, 2014,133(1):171-4.,避免早产儿过多的液体输入,早期一些研究显示BPD发生与液体过多有关。但近年来的一系列试验比较了常规液体疗法与严格限水治疗的早产儿，发现在BPD的发病率上无明显差异。早产儿早期液体管理仍需结合个体病情，因人而异，最佳液体摄入量仍有待进一步的研究。,Osborn D A, Evans N J. Early volume expansion for prevention of morbidity and mortality in very preterm infants.J. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001, 2(2).,优化持续通气策略,早期（预防） 防治急性肺损伤 无创通气首选 肺复张 低潮气量（4-6ml） 短吸气时间 合理PEEP防止肺不张及过张 低氧浓度 通气目标：目标氧饱和度88-92% 允许性高碳酸血症,晚期（治疗）有效气体交换非均质病变 大潮气量（10-12ml/kg） 长吸气时间（不小于0.6s）气道阻塞 尽可能低的呼吸频率以利于气体排出 对PEEP的调节更为复杂和个体化通气策略的交互影响 呼吸频率、潮气量、吸/呼比、PIP及PEEP相互影响更大允许性高碳酸血症以利于撤离呼吸机,严重BPD PEEP调节机制相对复杂，高PEEP有助于打开气道，但可能引起空气陷闭，应灵活调节,高频振荡通气,理论上高频通气潮气量小，可减少容积伤。Cochrane证据显示，首选高频在减少BPD上有微弱的优势：RR 0.89 0.81, 0.99 ，但无其他方面差异。挽救性应用高频通气，降低了肺气漏的可能，但同时也增加了IVH发生率。目前无证据表明HFOV明显优于常频通气，应根据具体情形选择使用。研究发现高频喷射通气BPD发生率较低，但急性脑损伤明显增加。目前还没有高频喷射通气对肺及神经发育的远期影响的报道，故在取得进一步的证据前，不推荐使用。,Eichenwald E C, Stark A R. Elective high frequency oscillatory ventilation versus conventional ventilation for acute pulmonary dysfunction in preterm infantsM/ The Cochrane Library. John Wiley & Sons, Ltd, 2009:7-9.,Eichenwald E C, Stark A R. Elective high frequency oscillatory ventilation versus conventional ventilation for acute pulmonary dysfunction in preterm infantsM/ The Cochrane Library. John Wiley & Sons, Ltd, 2009:7-9.,适当的目标饱和度,在STOP-ROP试验中，吸入过多的氧气维持脉搏血氧饱和度在96%-99%会使肺部并发症发生率增加，包括肺炎和/或急剧加重的慢性肺病，以及对氧气、利尿剂的需求，也会增加3月龄内的住院率。 BOOST（Benefits of Oxygen Saturation Targeting）试验发现95%98%的目标氧饱和度相对于9194% 的目标氧饱和度对患儿生长发育的影响无差别，但是高氧饱和度组患儿持续吸氧时间更长、BPD的诊断率增加以及家庭氧疗的几率增加。早产儿目标氧浓度应该设定在维持PaO2 6080 mmHg (警戒值为 5080)；或者维持血氧饱和度在9095% (警戒值为8595%急性期, 8397%慢性期)。,Askie LM, Brocklehurst P, Darlow BA, et al. NeOProM: Neonatal Oxygenation Prospective Meta-analysis Collaboration study protocolJ. BMC Pediatr, 2011,11:6.,PDA管理,积极处置HsPDA对内科处置无效或存在药物禁忌的HsPDA，及时给予手术结扎,PDA增加BPD风险,预防性应用氢化可的松,Watterberg发现BPD患儿氢化可的松水平较低，故做了一个低剂量氢化可的松（0.5mg/kg/次，q12h，连用9天，生后即开始）和安慰剂对照试验，发现实验组CLD的发病率降低(p =0.04)。但该研究组随后进行的一个多中心RCT研究因受试者自发性胃肠穿孔率增加而中途停止。最近柳叶刀杂志发表的一项法国研究显示，早期低剂量氢化可的松（0.5mg/kg/次，q12h，用7天，qd 3天，共10天）补充可增加矫正胎龄36w时无BPD存活率，且未增加穿孔风险。,Watterberg KL, the PROPHET study group. Prophylaxis of early adrenal insufficiency to prevent bronchopulmonary dysplasia: A multicenter trial. Pediatrics. 2004; 114: 1649-1657.,Olivier Baud,Laure Maury,Florence Lebail,et al.Effect of early low-dose hydrocortisone on survival without bronchopulmonary dysplasia in extremely preterm infants (PREMILOC),Lancet,2016.2.22,Olivier Baud,Laure Maury,Florence Lebail,et al.Effect of early low-dose hydrocortisone on survival without bronchopulmonary dysplasia in extremely preterm infants (PREMILOC),Lancet,2016.2.22,NO吸入,对于生后12周持续依赖机械通气和高浓度氧的新生儿，持续吸入低浓度NO对预防BPD发生有作用。研究发现新生儿生后24 h呼出气NO浓度在(35)10-6, 一周后下降。提示出生早期自身NO对于调节肺血管张力起过渡性生理代偿作用，出生后立即气道插管通气的新生儿可能存在自身吸入NO的障碍，可考虑NO替代治疗。,Journal of Pediatrics,2014,165(6):1079-1081,早期布地奈德吸入,生后14d内，布地奈德400ug，q12h14d后至脱氧或呼吸支持停止或矫正胎龄32w，布地奈德200ug，q12h结果：降低了BPD发生率 27.8% vs 38.0% 但也增加了死亡率 16.9% vs 13.6%,N Engl J Med 2015;373:1497-506.DOI: 10.1056/NEJMoa1501917,咖啡因使用,咖啡因治疗早产儿呼吸暂停研究组the Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP) Trial Group,CAP研究征募了5292例500-1250g的早产儿，最终纳入随机化2006例。结论：咖啡因治疗早产儿呼吸暂停不仅显效且安全，可有效减少呼吸支持和用氧时间，降低BPD、严重ROP的发病率，并可改善存活和远期神经系统预后。,Schmidt B, Roberts RS, Davis P, et al. Long-term effects of caffeine therapy for apnea of prematurityJ. N Engl J Med, 2007,357(19):1893-902.,其他可能有效的预防策略,抗氧化剂：目前尚没有充分的证据表明抗氧化剂（超氧化物歧化酶）可以预防慢性肺病。 维生素A：维生素A可以降低VLBW患儿一月龄时的死亡率及氧需求，同时也降低了能够存活至矫正胎龄36周时的ELBW患儿氧需求。尽管这种降低很有限，但由于目前BPD的预防措施非常缺乏，可根据当地的具体情况进行维生素A补充。注意营养管理，强调母乳喂养,治 疗,BPD目前仍无有效的治疗措施。皮质激素氧疗利尿剂支气管扩张剂营养支持干细胞治疗,生后使用皮质激素,生后早期应用皮质激素 (96 小时) 生后中期应用皮质激素(7-14天) 生后晚期应用皮质激素(3 周),生后早期应用皮质激素 (96 小时),可促进早期拔管，降低CLD的风险，降低36周时的死亡率及CLD发病率，降低PDA及肺气漏的发生。缺点：高血压、高血糖、胃肠出血、肠穿孔(NNT = 17)、肥厚性心肌病以及生长发育落后是重要的短期副作用。,生后中期应用皮质激素(7-14天),可降低早产儿生后28天时死亡率，36周时死亡率和CLD患病率(RR = 0.63, 95% CI 0.51-0.78; NNT = 4) ，促进早期拔管(应用7天后拔管失败的风险: NNT = 3)，但未降低出院前死亡率。短期的副作用主要包括高血压、高血糖、胃肠道出血、肥厚性心肌病以及感染。,Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art.No.: CD001144,生后晚期应用皮质激素(3 周),不能有效降低出院前死亡率,但可降低28天的拔管失败率及36周时的CLD患病率和死亡率；减少出院后的家庭氧疗。不增加感染、NEC以及胃肠道出血的风险。短期的副作用包括高血糖、葡萄糖尿以及高血压。虽然没有明显增加致盲率，但似乎增加了严重ROP的发生。,Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 1. Art. No.: CD001145,生后使用皮质激素与神经发育,早期使用皮质激素神经系统检查异常、发育延迟、脑瘫以及死亡等的风险增加。中期使用皮质激素目前未发现神经系统检查异常以及死亡风险增加。晚期使用皮质激素虽神经系统检查异常的发生率增加，但中-重度的神经损伤的发生率没有增加，脑瘫和死亡的总发病率也没有增加。目前结论：中、晚期皮质激素应用尤其是小剂量皮质激素使用相对安全,皮质激素的适应症,早产儿应避免在生后第一周内使用地塞米松，除非是在抢救的情况下。以下情况可以考虑应用: 早产婴儿持续吸氧或机械通气超过7天并除其他可能造成呼吸系统恶化的原因，包括感染、PDA 或者气管插管堵塞。中期皮质激素应用相对安全,地塞米松小剂量给药法 (参照DART 试验) ： 0.075 mg/kg/d， q12h， 用3天； 0.05 mg/kg/ d， q12h， 用3天； 0.025 mg/kg/ d, q12h， 用2天； 0.01 mg/kg/ d ，q12h， 用2天；一疗程共10天，如反应良好，可缩短疗程。如无效，可考虑按重复一个疗程或增大剂量再用一个疗程（14d）： 0.25 mg/kg/d， q12h， 用3天； 0.15 mg/kg/ d，q12h， 用3天； 0.1 mg/kg/ d， q12h， 用2天； 0.05 mg/kg/ d，q12h， 用2天； 0.025 mg/kg/d，q12h， 用4天；由于停药后病情的反复或恶化，部分患儿可能需要更长的疗程。,规范用氧,为避免ROP和BPD，对早产儿应采取早期相对严格，后期适当宽松的供氧政策。急性期之后，应该在必要的时间内保证充足的氧气供应以维持血氧饱和度在9095%之间。过高的目标血氧饱和度可能会导致肺部情况恶化， 而过低的限制供氧则不利于患儿的远期生长发育。,液体管理,后期BPD患儿不应过于限制液体摄入，此类患儿代谢率较高，需要比平均水平更多能量，必须注意保证患儿有足够的能量（碳水化合物、氨基酸和脂肪）摄入以确保生长。绝大多数患儿后期可很好的耐受高达180/kg/d的液体输入,利尿剂,噻嗪类和螺内酯: 对于日龄 3 w 的BPD早产儿，4周一疗程，可改善肺的顺应性，降低对速尿的需求，还可以降低死亡的风险。速尿: 对病程小于3周CLD的早产儿，速尿的效果反应不一。对大于3周的CLD早产儿，单剂静脉注射速尿（1mg/kg）可以改善肺顺应性和气道阻力达1小时，如长时间使用则可以同时改善血氧饱和度及肺顺应性。,一氧化氮（NO）,有研究显示早期NO吸入可能对BPD治疗有益，但同时亦可能增加IVH和PVL风险，故目前使用仍需谨慎。,营养支持,肺的正常发育、抗损伤以及修复能力均有赖于充足且合适的营养支持。BPD患儿呼吸增加，氧耗量大，能量消耗也加大，因此必须保证热卡的供给，一般需要140-160 kcal(kgd)，维持正氮平衡，并注意补充微量元素和各种维生素，尤其是锌。注意代谢性骨病的预防,热卡和营养成分均衡,高热卡、蛋白不足,同一患儿，限制液体和热卡，提高蛋白补充后,支气管扩张剂,如氨茶碱、一受体激动剂可降低气道阻力，扩张气道，改善通气功能，兴奋呼吸中枢，增加膈肌运动及利尿等；对已发生BPD，存在气道高反应的患儿可以全身或局部应用。,其它治疗,最近一些新的治疗措施，包括抗氧化剂、干细胞治疗等在BPD的治疗研究中显示了良好的应用前景，干细胞治疗已进入临床实验阶段。,韩国采用脐血来源MSCs气道内滴入治疗BPD，发现可改善气道分泌物中炎症因子含量，降低BPD和ROP的严重程度。共9例早产儿（GA 25.30.9w，BW 793127g）在生后早期接受了气管内滴入低剂量或高剂量的自体脐血MSCs，治疗组BPD严重程度更低（6例轻度，3例中度），而对照组18例早产儿中，5例轻度，5例中度，8例重度。,Chang YS, Ahn SY, Yoo HS, et al. Mesenchymal stem cells for bronchopulmonary dysplasia: phase 1 dose-escalation clinical trial. J Pediatr, 2014,164(5):966-972.e6.,Chang YS, Ahn SY, Yoo HS, et al. Mesenchymal stem cells for bronchopulmonary dysplasia: phase 1 dose-escalation clinical trial. J Pediatr, 2014,164(5):966-972.e6.,Chang YS, Ahn SY, Yoo HS, et al. Mesenchymal stem cells for bronchopulmonary dysplasia: phase 1 dose-escalation clinical trial. J Pediatr, 2014,164(5):966-972.e6.,BPD合并肺动脉高压筛查,筛查心脏超声 三尖瓣返流速