川崎病诊断治疗新进展.ppt

川崎病诊断治疗新进展 概述 川崎病 KawasakiDisease KD 是一种病因不明 以急性发热 皮肤粘膜病损和淋巴结肿大为临床表现的全身性血管炎综合征 该病于1967年由日本的DrTomisacuKawasaki 川崎富作医生 用日文首先报道 1974年用英文首次报告了50个病例 因此国际上称之为川崎病 概述 KawasakiTetal Febrileoculo oro cutaneo acrodesquamatoussyndromewithorwithoutacutenonsuppurativecervicallymphadenitisininfancyandchildren JpnJAllergol1967 16 178 自首次报告30余年来世界各地均有报道 目前已是5岁以下幼儿常见的发热性疾病之一 由于其最危险病变发生在心脏 现已逐渐取代风湿热成为儿童获得性心脏病中最常见的疾病 概述 流行病学 KD发病率存在明显的地区差别和种族差异 新近资料显示 以5岁以下儿童为统计对象 KD在不同国家和地区的发病率从高到低排列依次为 日本 韩国 中国台湾地区和中国香港地区 中国大陆和欧美国家缺少全国性的调查网络 不同地区发病情况不尽相同 但几乎所有报道均显示KD发病率呈逐年上升趋势 日本 2007 184 6 100 100韩国 2000 04 73 7 95 5 100 100台湾 69 100 100香港 2007 53 100 100上海 2002 16 2 36 8 100 000北京 2000 04 40 9 55 1 100 000美国 白人 9 1 100 100 流行病学 各国家地区发病率情况 病因及发病机制 1 目前并不清楚2 可能与以下一些因素相关 a 感染 各种病原体 如细菌 病毒 支原体 真菌等 均可能引起 但缺乏直接证据证明 b 免疫激活及细胞因子 KD急性期出现免疫紊乱 包括明显细胞因子瀑布和血管内皮细胞激活 血管内皮功能障碍和细胞间质基质金属蛋白酶 MMPs 表达异常等 造成血管壁损伤 c 遗传学背景 存在易感人群 因为KD在亚裔人群发病率显著高于白种人群 家族发病率1 双胎发病率13 临床表现 急性起病好发于婴幼儿 5岁患儿占85 以上男孩多见 男 女约2 3 1 临床表现比较复杂 病情轻重相差很大 发热眼结膜炎口腔黏膜病变四肢变化多形性皮疹颈部淋巴结肿大 临床表现 100 患者 39 典型为稽留热和弛张热热程10 14天 至少 5天如果不治疗平均热程11天可有体温退后1 2天复升 或3次反复 临床表现 一 发热 89 100 患者 急性期发热后24 48小时之内出现 球结膜充血重于睑结膜充血 无水肿及分泌物 1 2周消退 自限性 临床表现 二 眼结膜炎 发病后24 48小时出现持续9 12天与眼充血时间相近草莓舌口唇黏膜及皮肤交界处皲裂 临床表现 三 口腔黏膜病变 急性期 手足末梢出现红斑 硬肿恢复期 指趾端脱屑 临床表现 四 四肢变化 急性期 手足末梢出现红斑 硬肿 恢复期 指趾端脱屑 发热后数天 于手足硬肿周期出现多形性红色皮疹 播散性红斑 丘疹 斑丘疹 偶有小脓疱 可相似于荨麻疹 多形性红斑和猩红热 全身性分布持续5 7天卡介苗接种处红斑硬结 临床表现 五 多形性皮疹 多形性红色皮疹 70 病人发生 发病后1 2天出现持续约10天颈淋巴结肿大1 5cm以上多单侧发生非化脓性 触痛不明显偶有颌下弥漫性肿胀 可能被误诊为 腮腺炎 临床表现 六 颈部淋巴结肿大 消化系统 1 3 1 4急性期泌尿系统 1 3急性期骨骼肌肉系统 1 3急性期及亚急性期中枢神经系统 15 急性期心血管系统 1 2急性期及亚急性期 其他临床表现 多器官侵犯 腹痛 腹泻 偶有恶心肝细胞侵犯 10 20 轻度黄疸及转氨酶升高胆囊肿痛 10 其他临床表现 一 消化系统 蛋白尿非特异性尿道炎无菌性脓尿 其他临床表现 二 泌尿系统 关节炎 关节疼痛 多大关节受累 其他临床表现 三 骨骼肌肉系统 四 中枢神经系统 无菌性脑膜炎 主要通过脑脊液诊断 心肌炎 50 心脏炎不严重 不易发现 心包炎 30 冠状动脉瘤 15 20 心肌梗死 极为少见 其他临床表现 五 心血管系统 决定该病病死率的主要原因 实验室检查 白细胞增高 以中性为主ESR CRP升高贫血 血小板升高低钠血症低白蛋白血症转氨酶升高发病7天如果血小板及ESR CRP正常 可基本排除KD 一 血液相关检查 窦性心动过速 非特异性ST T改变 QRS低电压 PR QT延长 心肌缺血 心律失常 实验室检查 二 心电图 常常不具特异性 急性期有一过性心脏扩大 发生率约为20 实验室检查 三 X光 实验室检查 四 CT扫描 实验室检查 五 动脉造影 冠状动脉病变超声诊断标准 冠状动脉内膜回声增强冠状动脉扩张冠状动脉瘤 少见 实验室检查 六 二维超声心动图 彩色多普勒 重点 冠状动脉扩张 日本卫生部 5岁以下儿童 冠脉内径 3mm 5岁以上儿童 冠脉内径 4mm任一节段冠脉内径为邻近节段的1 5倍以上冠脉内腔出现明显不规则 冠状动脉扩张 美国心脏病学会 有文献表明 儿童体表面积与冠脉内径高度正相关 用体表面积对冠脉内径测值进行校正后 评价冠脉扩张更可靠 美国心脏病学会建议采用Zorzi建立的方法 将同一体表面积冠脉测值超过均数的标准差定为z值 即超过一个标准差z值为1 任何年龄z值 2 5则视为冠脉扩张 冠脉管壁回声增强及扩张 冠状动脉瘤 小动脉瘤或扩张 局部冠脉扩张内径 4mm 中等动脉瘤 冠脉管腔内径 4mm且 8mm 5岁发病的儿童 冠脉管腔内径介于正常冠脉内径的1 5 4倍 巨大冠脉瘤 冠脉管腔内径 8mm 5岁的儿童 管腔内径 正常冠脉内径的4倍 KD并发冠脉损害的高危评分指标 a 血钠 133mmol L 2分 b AST 100IU L 2分 c 血中性粒细胞分类 80 2分 d IVIG开始治疗时间在病程4d内 2分 e CRP 100mg L 1分 f 血小板计数 300 10 L 1分 g 年龄 1岁 1分 总积分为11 如果综合评估积分在7分以上 则为KD并发冠脉损害的高危人群 KobayashiT etal Predictionofintravenousimmunoglobulinunresponsivenessinpatientswithkawasakidisease Circulation2006 113 2606 2612 注 6个主症状中 含发热在内的5条即可确诊 或具四个主症状但超声心动图或心血管造影显示冠状动脉病变者也可诊断KD 发热5天以上结膜充血口腔黏膜变化四肢变化多形性皮疹颈部淋巴结肿大 诊断标准 日本2002年修订的第5版诊断标准 诊断标准的基本临床表现并非特异 因此需除外类似表现的其他疾病 病毒感染 麻疹 腺病毒 肠道病毒 EB病毒 猩红热 葡萄球菌烫伤样皮肤综合征 中毒休克综合征 细菌性淋巴结炎 药物过敏反应 Stevens Jonhson综合征 幼年性类风湿性关节炎 钩端螺旋体病 汞过敏反应 红皮水肿性多神经病 不完全川崎病的诊断 该类患儿的临床特征少于典型KD患儿 并非患儿表现不典型 所以应用 不完全 incomplete KD比 不典型 atypical KD更为确切 FreemanAF IssuesinthediagnosisofKawasakidisease ProgPediatrCardiol 2OO4 19 123 128 发生率 不完全川崎病约占总病例的10 注意 不是轻症 恰恰相反 此型多发于高危人群 冠脉瘤发生率更高 预后相对更不好 患儿具有发热 5d 但是在其他5项临床特征中仅具有2项或3项 都应该考虑不全性川崎病 不完全KD的症状出现频度分别为发热75 结膜变化75 四肢末端改变70 口唇变化65 皮疹50 颈部淋巴结肿胀出现频度较低35 因此不完全KD中 以发热及恢复期肢端膜状脱屑多见 而颈部淋巴结肿胀少见 不完全川崎病的诊断 不完全KD疑似患儿评估诊断步骤及评估 2004年美国心脏病学 黄敏等 实用儿科临床杂志第23卷第1期 2008年1月 中文版 不完全川崎病的诊断 发热5天以上 另有2 3条主征 评价患者临床特征 符合KD 不符合KD KD可能性小 继续发热 评价实验室检查结果 CRP 3 0mg dl和ESR 40mm hr CRP 3 0mg dl和ESR 40mm hr 逐日随访 继续发热2天 发热消退 未出现蜕皮 典型蜕皮 不必随访 超声检查 实验室辅助指标符合 3条 实验室辅助指标符合 3条 超声检查 IVIG治疗并做超声 超声 超声 IVIG治疗 持续发热 发热消退 重复超声请专家会诊 KD可能性小 治疗 尽管对某些治疗原理仍不十分清楚 但临床试验已经建立有效治疗方法 急性期治疗目的 控制全身非特异性血管炎症 防止冠状动脉瘤形成及血栓阻塞 一 水杨酸类急性期使用较大剂量阿司匹林 30 50mg kg 天 分3次口服 日本 50 100mg kg 天 分4次口服 美国心脏学会 热退后36 48小时使用小剂量阿司匹林 3 5mg kg 天 如冠脉正常则使用6 8周 如有冠脉损害者需服至冠状动脉内径恢复在3mm以下 30 50mg kg 天 分2 3次口服 热退后3天逐渐减量 约两周减量至3 5mg kg 维持6 8周 儿科学6版 治疗 二 静脉注射免疫球蛋白 IVIG 治疗 IVIG治疗时机 目前推荐治疗时机为发病后10天内治疗于病程5天内者 可能需要再次IVIG如果KD早期没有得到及时诊断 在发病后的10d仍可考虑应用IVIG 静脉丙球抵抗定义 首次使用静脉丙球36小时后病人持续发热 38 发生率 约为10 20 原因 基因多态性 川崎综合征 可能和川崎病有区别 执行IVIG的差异 静脉丙球抵抗的治疗单次或重复IVIG大剂量IVIG并加用甲泼尼龙30mg Kg 2 3小时输入 使用1 3天环磷酰胺 甲氨喋呤 环孢霉素A及血浆置换 目前没有证据支持有效性 在KD的治疗中 糖皮质激素的作用仍是一个非常有争议的话题 早期Kato等人的研究认为 单用泼尼松口服可促进冠状动脉瘤的发生 1979 也有作者认为 在阿司匹林或IVIG应用的基础上 加用泼尼松治疗 可使发热时间缩短 冠脉扩张发生率降低 1982 1999 但Sundel等人报道 患者在接受IVIG和阿司匹林治疗的基础上加或不加静脉甲泼尼龙 30mg kg 对冠状动脉结局的影响无明显不同 2003 三 糖皮质激素 治疗 多中心 随机 双盲 安慰剂对照试验 所有病人均接受常规治疗单次甲强龙 30mg kg 或安慰剂ivNewburgerJWetal RandomizedtrialofpulsedcorticosteroidtherapyforprimarytreatmentofKawasakidisease NEnglJMed2007 356 663 75 治疗 糖皮质激素疗效重要报道 NeubergerJetal NEnglJMed2007 356 663 675 PercentagesofPatientswithCoronaryAbnormalities冠状动脉异常病人百分比 NeubergerJetal NEnglJMed2007 356 663 675 随机检测第1周和第5周病人冠状动脉情况 从目前的实验结果来看 使用糖皮质激素可一定程度缩短住院时间 降低某些炎性因子的表达 但尚缺乏足够证据支持糖皮质激素对冠状动脉的结局有积极影响 目前比较一致的观点是其一般不作为治疗KD的首选药物 适用于KD并发严重的心脏炎伴心功能不全或对IVIG治疗不反应且病情难以控制者 KD并发冠脉扩张和冠脉瘤的高峰期约在病程15d左右 与KD发热高峰并不在同一时间点 多数出院的患儿仍有发生冠脉扩张和冠脉瘤的危险性 中等以上的冠脉瘤消退时间常以年为单位 在KD慢性期 部分冠脉瘤可发展为冠脉狭窄或冠脉瘤腔内血栓形成 引发心肌梗死甚至猝死 随访 因此正确的KD随访策略非常重要 参照日本循环学会和美国心脏病学会制定的KD随访指南 建议KD随访策略如下 1 在病程中无冠状动脉扩张或急性期冠状动脉仅呈短暂性扩张者 出院后口服阿司匹林3 5mg kg d 8周后可停用阿司匹林 无需限制日常活动 发病后4周 8周 6个月 1年和5年 随诊体检 复查2 DE和ECG 最后1次随访时建议加做负荷ECG检查 随访 2 小到中等冠脉瘤 每天应口服阿司匹林3 5mg kg治疗 直到冠脉瘤消失 冠脉瘤消退多发生在病后1 2年 1年内随访内容和时间同无冠脉扩张和短暂扩张类型 1年内冠脉瘤如能够消退 之后每年复查2 DE和ECG至升入初中 如果心脏负荷试验提示心肌缺血或2 DE提示冠状动脉狭窄 建议做冠脉造影检查 此后每隔4 5年进行1次包括负荷ECG在内的随访 直至升入大学 对于残留冠脉瘤即冠脉瘤发病1年后仍不消退者 升入初中后建议每2 5年行1次负荷ECG 并持续服用阿司匹林或其他抗血小板药物治疗 该类患儿病程第8周后不应限制日常活动 根据负荷试验结果决定限制体力活动与否 随访 3 巨大冠脉瘤或多个中等冠脉瘤 如无冠状动脉梗死者 应长期服用阿司匹林 3 5mg kg d 华法林抗凝治疗 需终生随访 并须个体化随访 对巨大冠脉瘤者 应限制日常活动 禁止体育活动 至少每6个月复查1次ECG 每年复查1次2 DE和胸部x光平片和负荷ECG 若心脏负荷试验或2 DE检查提示冠状动脉狭窄 则需冠状动脉造影确诊 这类巨大冠脉瘤难以自然消退 如有心脏缺血表现 应积极选择冠脉搭桥手术 随访 4 冠状动脉狭窄 有缺血表现 随访同巨大冠