胰岛素及其类似物在慢性肾功能不全患者中的应用ppt课件.ppt

胰岛素及其类似物在慢性肾功能不全患者中的应用Insulin itsAnaloginCKDwithDM 2 胰岛 胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团 正常人有200万个胰岛 细胞占胰岛细胞总数的20 分泌胰高血糖素 细胞约占胰岛细胞总数的75 分泌胰岛素 D细胞分泌生长抑素 PP细胞分泌胰多肽 3 ProinsulinStructure 4 Time 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 800 600 400 200 Insulinsecretion pmol min 正常人胰岛素分泌模式 PolonskyKSetal NEnglJMed1996 334 777 0 InsulinSecretion Insulin分泌有2种Basalinsulin 基础胰岛素 每天持续不断释放以应付体內肝糖不断的释放 正常人每天约24U Prandialinsulin 餐时胰岛素 进食后 与血糖同步上升 正常人每天约24U Phase1 正常人在进食后 細胞会在3至10分钟释放出胰岛素的第一个波峰 1stpeak 先遣部队作用 抑制肝糖输出刺激Phase2insulin的释放Phase2 在phase1結束后約15秒 跟着出現第二波峰 2ndpeak 直至血糖恢复正常为止 持续約1 2小時 援军主要是降低餐后血糖 2型糖尿病的病理生理 胰岛素分泌缺陷 FPG 8mmol l FPG 12mmol l FPG12 15mmol l FPG 18mmol l 正常人 0 40 1 00 0 80 0 60 平均胰岛素 nmol l 0 20 0 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 时间 分钟 CoatesPAetal DiabetesResClinPract1994 26 177 2型糖尿病患者 7 第一时相胰岛素分泌缺失是T2DM的重要特征 StefanoDelPrato etal Diabetes51 S109 S116 2002 8 2型糖尿病早期相胰岛素分泌受损 正常早期相分泌 糖尿病早期相缺失 常规胰岛素早期相延迟 9 何时开始胰岛素治疗 10 何时是胰岛素治疗的最佳时机 100 75 50 25 0 10 6 2 2 0 6 10 14 12 诊断时间 年 残存 细胞功能 2型糖尿病PhaseI 口服单药治疗 2型糖尿病PhaseII 口服联合治疗 PhaseIII 胰岛素 HbA1Cnotattarget 7 0 BasedondataofUKPDS16 UKPDSGroup Diabetes 1995 44 1249 1258 11 传统序贯疗法总是不能达标 6 7 8 9 10 HbA1c 序贯疗法 AdaptedfromCampbellIW BrJCardiol2000 7 625 631 目标HbA1c 6 5 12 改进的强化治疗 6 7 8 9 10 HbA1c AdaptedfromCampbellIW BrJCardiol2000 7 625 631 Conservativeapproach 序贯疗法 目标HbA1c 6 5 13 2型糖尿病也存在蜜月期 ErolCerasi 1997年13例新诊糖尿病用胰岛素泵静脉注射胰岛素两周后 有9例不用任何抗糖尿病药物能维持血糖正常达9 50个月 他把这称之为2型糖尿病的 蜜月期 在2型糖尿病血糖水平的良好控制使胰岛素分泌功能得到极大的改善 甚至恢复了第一时相胰岛素分泌功能 1型2型糖尿病之间并不像以前人们所认为的那样大的区别 在病因和临床表现上它们更像是居于一个 疾病谱 的两端 两者都有蜜月期 但是2型糖尿病的 蜜月期 更长 IlkovaH etal DiabetesCare 199720 1353 6 14 国内相关研究 国内李延兵 翁建平报告在新诊断的2型糖尿病 2周的胰岛素强化控制血糖后 六月缓解率约70 1 2年缓解率 40 LiYetal DiabetesCare 2004 27 2597 602 NedaRasouli etal J C E M2004 89 6331 6335 胰岛素治疗具体方案 胰岛素的种类 胰岛素按来源可分为 动物胰岛素 人胰岛素 人胰岛素类似物 动物胰岛素主要来源于猪和牛的胰脏 其结构组成与人胰岛素有差别 牛3个氨基酸 猪1个氨基酸不同 人胰岛素是通过基因工程由酵母菌 诺和灵 或大肠杆菌 优泌林 合成 结构与人体内的胰岛素一致 人胰岛素类似物是通过将人胰岛素的结构略有改变 以求达到超短效或超长效等目的 胰岛素的种类 按作用时间和效应分类 短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素超短效人胰岛素类似物超长效人胰岛素类似物预混胰岛素 18 胰岛素制剂及其作用时间 19 胰岛素强化治疗常见方案 类型早餐前中餐前晚餐前睡前 注射胰岛素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI UL方案3RI ULRIRI UL方案4RIRIRIULCSIIRIRIRI 强化治疗胰岛素初始剂量的确定 1型糖尿病人按0 5 0 8u Kg体重 2型糖尿病人按0 3 0 8u Kg体重 DM胰岛素治疗方案 一 基础 餐前 4次 d 强化疗法 常规 NPH 早R25 30 午R15 20 晚R20 30 睡前N25 二 胰岛素的常规治疗 1 每日一次注射 每日需20单位以下的病人 早餐前一次注射PZI 或NPH 或预混胰岛素 诺和灵30R或50R 或睡前注射NPH 2 每日二次注射 适合每日需要量20单位以上病人 早餐前注射一天量的1 2 2 3 晚餐前注射一天量的1 3 1 2 多用预混胰岛素 如 诺和灵30R或50R 起始剂量 0 3 0 8U Kg体重 24 预混型 70 30 bid 70 30 瓶装或笔芯 早餐前30分30R或50R 1 2 2 3日剂量晚餐前30分30R或50R 1 3 1 2日剂量 25 影响胰岛素剂量的因素 个体差异极大 没有固定公式糖尿病的分型体重 腰围 肥胖情况糖尿病病程同一病人受饮食 运动 情绪 睡眠影响大 有无应激存在肾功能情况既往口服降糖药情况及是否曾经接受胰岛素治疗合并用药情况 皮质激素 生长激素 葡萄糖注射液 26 Q1 一滴5 GS滴到血糖仪 如果能够测出来大概是多少 A 5mmol LB 20mmol LC 50mmol LD 200mmol L 27 5 GS 5g 100ml 5000mg dl 18 278mmol L配制5 6mmol L的溶液20ul的5 GS加入1ml蒸馏水 胰岛素的剂量调整 CapillaryglucosemonitoringCorrectionalinsulinForbloodglucose22 2 give12units 过山车式血糖控制 Roller coaster glucose 2 8 8 13 18 16U 16U 16U 10U 晚 调整后理想血糖控制 2 8 8 13 18 10U 10U 10U 16U 晚 31 DCCT 5 5 6 0 6 5 7 0 7 5 8 0 8 5 9 0 9 5 10 0 慢性并发症 低血糖 HbA1c 10 5 DCCT NEnglJMed1993 329 977 86 32 胰岛素类似物 目前短效胰岛素治疗的问题 皮下注射起效时间慢作用时间偏长早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高餐前30分钟注射胰岛素 不方便 依从性差 34 超短效胰岛素类似物 目前的胰岛素均为含锌的六聚体 首先在皮下分解为单体才能被吸收 胰岛素B链第28位氨基酸脯氨酸是形成六聚体的关键位点 采用基因技术将其替换成其他氨基酸 如天门冬氨酸或赖氨酸 不能形成六聚体 单体胰岛素很快被吸收 清除也快 起效快 作用时间短 35 诺和锐 商品名 诺和锐TM Aspart通用名 门冬胰岛素由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成 36 Pro Asp 诺和锐 37 人胰岛素 六聚体 单体 38 诺和锐 40 50min 80 120min 39 超短效胰岛素与短效胰岛素对比 0246810小时 血浆胰岛素浓度 40 诺和锐 30的组成 30 30 NPH 预混人胰岛素30 70 30 鱼精蛋白结合的结晶门冬胰岛素 可溶性门冬胰岛素 预混混悬液 30 可溶性人胰岛素 诺和锐 30 41 诺和锐 30药代动力学 JacobsenLetal EurJClinPharm2000 56 399 403 快速达峰 快速回落 餐前即刻注射 42 诺和锐 30药代动力学 McSorleyPTetal ClinTher2002 24 4 530 539 血浆胰岛素水平 120 80 60 40 20 0 100 全天时间 18 00 22 00 08 00 13 00 18 00 诺和锐30 预混人胰岛素30 43 超长效胰岛素类似物 44 Long actingInsulinAnalogs Insulinglargine Lantus 甘精胰岛素 来得时 利用胰岛素在等电点 isoelectricpoint 有結晶沉淀析出的特性 將正电荷加入胰岛素制剂中使呈偏酸性 pH4 注射部位較疼痛 皮下注射后会沉淀於皮下组织 pH7 4 約24小時缓慢而平稳释放 45 46 Long actingInsulinAnalogs InsulinDetemir Levemir 使胰岛素与水溶性脂肪酸 Myristicacid 結合 皮下注射及被人体吸收后 在组织及血液中有98 与白蛋白albumin結合 在血中稳定地释放 而产生缓慢且延长的效果 沒有波峰且能維持24小時 所以能提供血中稳定而不波动的基础胰岛素浓度 可溶于中性环境 不同于Insulinglargine 不会形成結晶 但仍不建议和其他insulin混合 pH7 2 7 6 注射時无灼热感 47 48 特殊情况下胰岛素的应用 肾功能不全时胰岛素的应用 胰岛素的排泄 Approximately30 40 ofthebody sinsulinisremovedbythekidneys InsulinMetabolisminCKD InsulinhasaMWof6000andisfilteredattheglomerulus Insulinismetabolizedbyproximaltubularcellsintoaminoacids Lessthan1 offilteredinsulinappearsintheurine Contributionofrenalmetabolismisaugmentedwhenexogenousinsulinisadministered MechanismofInsulinResistanceinCKD Uremictoxins Hyperparathyroidism Anemia VitaminDdefeciency Inactivity 53 InsulinrequirementsinDMwithrenaldiseaseInsulinrequirementsshowabiphasiccourseinpatientswithdiabetesandrenaldisease Inthebeginningglucosedeterioratesbecauseofinsulinresistance thereforemoreinsulinisneededtoachieveglycemiccontrol Inadvancedrenalfailurewithcreatinineclearancebelow50ml min theneedforinsulinisloweroreventhecessationofinsulinmaybenecessary Withtheinstitutionofhemodialysistheneedforinsulinchangesbecausetheinsulinsensitivityandlivermetabolismimprove RiskofHypoglycemiainCKD DecreasedclearanceofinsulinImpairedgluconeogenesisbythekidneyPoorintake 不同胰岛素在肾功能不全时的药代动力学改变 Thepharmacokineticsofvariousinsulinpreparationshavenotbeenwellstudiedinpatientswithvaryingdegreesofrenaldysfunction andtherearenoabsoluteguidelinesdefiningappropriatedosingadjustmentofinsulinthatshouldbemadebasedonthelevelofGFR Rapidlyactinganalogueslikelisproandaspartareactivewithinminutesandpeakinabout1h maynotonlyfacilitatethecorrectionofhyperglycemiabutalsodecreasetheriskoflatehypoglycemicepisodes Long actinganalogues suchasglargine provideapeak less continuousinsulinreleaseover24hthatapproximatesanormalbasalpatternandtheirroleinCKDisunderevaluation Somesuggestthatshouldbeavoided whileothersupportthatsuchagentsshouldbeused RENALFAILURE Withincreasingdoses durationofactionofregularinsulinincreases Thisincreasestheriskforlate postprandialhypoglycemiaNoseketal 2003 Aspartunlikeregularhumaninsulindoesnotshowasignificantprolongationinitsdurationofactionwithhigherdoses KineticsofInsulinAspartwerecomparableamongdiabeteswithvariousdegreesofrenaldysfunction 62 胰岛素剂量的调整 UseofInsulininCKD NodoseadjustmentwithGFR 50ml min Reducedoseto75 withGFR10to50m min Reducedoseto50 whenGFR 10ml min 64 肾功能不全者不同治疗阶段的血糖控制 CKDpatientonperitonealdialysisTheobjectiveofistomaintain euglycemia duringthedwelltime topreventpostprandialorpost PDhyperglycemia andtoavoiddelayedhypoglycemia However controversyexistsabouttherouteofinsulinadministration Subcutaneous SC andintraperitoneal IP insulintherapyarebothacceptableinPD IPInsulinuseinPeritonealDialysis Advantages Providescontinuousinfusion Eliminatesneedforinjections PhysiologicRoute absorbedintoportalveindecreasefluctuationsofbloodglucosedecreasehyperinsulinemiadecreaseinsulinantibodiesDisadvantages Sourceofbacterialcontamination increaseininsulinrequirementandVariableabsorption Fibroblasticproliferationandhepaticsteatosis 腹膜透析液引起的假性高血糖 EXTRANEAL icodextrin淀粉类多醣 此药物为长时间 8 16小时 的腹膜透析液 与4 25 dextrose腹膜透析液比较 EXTRANEAL可以改善长时间的超过滤率和肌酐 尿素氮的廓清 EXTRANEAL造成假性高血糖的原因FDA2005年公告非肠道麦芽糖maltose 会代谢变成麦芽糖 非肠道半乳糖 木醛糖 使用血糖仪 GDH PQQ测定方法 无法辨别葡萄糖与麦芽糖的差异 因而产生假性高血糖 EXTRANEAL会释放出麦芽糖 matose 假性高血糖可能过量使用胰岛素导致低血糖 因此出现不可逆的脑部病变甚至死亡 PatientrequiringmaintenancehemodialysisPatientsundergoingHDfrequentlybecomehypoglycemic Theseeventshavebecomemorefrequentwiththecurrentuseofglucose freebicarbonatedialysissolution Post dialysishypoglycemiamanifestswithnon specificsymptomslikeheadache weaknessandeasyfatigability Hypoglycemiacanbepreventedbydecreasingthemorninginsulindose foodintakepriortodialysis orbyadditionofglucosetothedialysisfluid Post transplantdiabetesmellitusPTDMisaformoftype2diabetesmellitus developfromincreasedinsulinresistanceduetocor