制药工艺用水及分配送水系统的设计

精品文档 1欢迎下载 第六章第六章 制药工艺用水及分配送水系统的设计制药工艺用水及分配送水系统的设计 6 16 1 制药工艺用水配水系统设计的基本原则制药工艺用水配水系统设计的基本原则 6 1 16 1 1 配水系统的基本概念配水系统的基本概念 为安全有效地分配制药工艺用水 已形成两个基本概念 一个叫 作 批 分配 另一个叫 连续动态 分配 对制药工艺用水使用分批的概念至少要用两个贮罐 当一个贮罐 充水时 另一个贮罐正在用来向不同使用点提供制药工艺用水 当一 个已被最终处理系统 即纯化水系统或注射用水系统 的成品水充满 后 该罐中的水才投入使用 尽管在更长的时间周期内贮罐内的水都 可能是有效的 符合质量标准要求的 通常贮罐内的水在 24 小时后都 应排空 贮罐排水完成后 再贮水之前应对贮罐和配水系统作卫生 并定期的使用纯蒸汽或化学的方法消毒灭菌 连续动态的概念满足了高峰用水期内用水量较大的特殊要求 通 过使用一个贮罐加入水系统中的方法 贮罐暂时接收来自最终预处理 系统 即纯化水系统或注射用水系统 的水 往贮罐中贮存水 最后 向不同的使用点供应这些水并且保持水的质量 从理论上讲 使用 批 分配的用水方式要优于 连续动态 的 用水方式 批 分配概念超过 连续动态 的分配概念其优点是 在 使用前先测试水质 贮罐中的水的使用在 QA QC 的严格控制下 因而 每批产品使用的水都能够被追踪 而且可以有标志得以识别 连续动 态 分配概念的优点这是包括较低的使用周期成本 以及贮罐周围的 管道比较简单 使用操作更有效率 精品文档 2欢迎下载 在水系统的设计中 一旦选定了系统的分配概念 就应仔细评价 下述附加的在贮存和分配设计方面考虑的内容 配水系统结构是否包括所需要的贮罐设备或平行设置的环状管 路 配水环路上的使用点 制药工艺用水的冷却要求等 例如可通蒸 汽 可配亚环路或多个分枝的热交换组件 以及重新加热要求 在支 管上设置贮罐与五罐系统的比较等等 热用水点 65 80 冷用水点 4 10 或自然环境 温度使用点的要求 系统作卫生和消毒灭菌的方法 例如纯蒸汽 热水巴氏灭菌 臭氧或化学品消毒等 6 26 2 配水管道系统方式的选择设计配水管道系统方式的选择设计 当今制药工业中所用的大多数系统都可从下述的配水系统中选择 确定 系统的结构形式和功能原理都可以使用图中的结构之一来代表 但必须说明 除此以外的其它的设计可能也是可以接受的 在评价使 用哪种结构在给定条件下是最佳的选择时 设计者都必须考虑许多因 素 其中包括对水是否需要 QA 批准后放行的需求 水的理想规格 水 力学上度工艺用水系统的一些限制 每个用水点要求的保持的温度 使用点总数和用水量以及能耗成本等等 每一种配水系统结构在能提供的微生物控制程度和所需的能耗等 诸方面是不尽相同的 例如 将贮水暴露在有利于微生物生长的条件 下的时间降至最低 通常可以获得较好的微生物控制程度 而将水贮 存在卫生条件下 例如加热条件下 臭氧消毒条件下或在湍流速度下 精品文档 3欢迎下载 使水循环流动 其配水系统结构可以比没有这些条件提供更好的微生 物控制能力 但是 其它的结构也可能达到足够的微生物控制能力 只要它们经常冲洗和作卫生或进行恰当的消毒灭菌处理 限制水系统中流动或静止状态的水温变化量可以将能量消耗降至 最小 以贮存方式为 80 的热水 但供给使用点时为较低温度的水 从其系统结构上考虑 必须在使用点前设置冷却装置来冷却水 而循 环系统中经冷却后的水在使用后剩余的部分为满足 80 以上贮水的要 求 还需再次对其加热 循环系统中的水为满足热贮存 冷使用的原 则 需要经常冷却和重新加热水的系统结构比其它形式的系统结构会 消耗更多的能量 输送较低温度水的系统结构用一个冷却交换器来满足低温要求 通常 水系统使用的冷却介质是机械冷却塔 降温温差较小 大多数 的出水温度都未能够冷却至 25 以下 通常必须再混合使用低于 15 的空调用冷冻水或冷冻乙二醇的第二冷却交换器 一般从制造成本考 虑 不允许仅仅使用冷冻水或冷冻的乙二醇将水系统热贮存条件的水 从 80 以上冷却到 25 以下 由此 需要综合配置冷却水系统 典型 的配水系统有下列一些结构形式 6 2 1 配水管道系统的选择确定设计配水管道系统的选择确定设计 从总体设计上考虑 对一个优良的只要用水系统来说 正确地设 计贮水和配水系统是至为关键的 任何贮水和配水系统的最佳设计都 必须满足下面几方面的要求 能将水质始终保持在可接受的质量限制范围内 精品文档 4欢迎下载 能够以控制系统内生物膜的生长要求所需的流速和温度将水送 到各使用点 系统制造成本和操作费用与质量 安全性能价格比良好 并不是必须保护水以避免水出现任何形式的降解 而是只要保持 水质在可接受范围内就行 而且更应特别注意控制微生物污染 例如 贮水在可以从空气中吸收 CO2的情况下贮存水 会增加水的导电性 用 氮气覆盖贮罐无水的上部空间可以避免或延缓贮水的降解 但是 对 多数系统来说 如果增大的导电性仍然在所控制的电导范围内 这种 措施就会带来不必要的开支 因此 可以忽略 近年来 随着技术的不断进步 许多过去并不普及的水系统设计 历年现已在制药工业中广泛采用 例如在提高温度的下贮存 温度 80 以上 恒温 恒压力的循环流动 系统管道采用机械抛光或机械 抛光 电抛光管道 管道使用卫生卡箍连接 轨道自动惰性气体保护焊 接 工艺用水系统中的阀门尽量使用无阀芯组件污染的隔膜阀 经常 对水系统作卫生和使用纯蒸汽或化学的方法消毒灭菌等措施的采用已 成十分普通 把所有这些特征融入各个典型的新设计 可减少水系统 被微生物污染的危险 但这些措施也会导致适当的成本增加 虽然这些项目的每一项都能够提供一定程度的安全保证 但认为 它们全都需要设在每个系统中则是错误的 许多系统在缺少一个或多 个这些设计性能时是能够成功地运行和有效的管理的 一种更为合理的方法是充分地利用设计的性能 以最合理的成本 最大限度减少微生物污染的危险 只有当需要将质量保持在较高的可 接受范围内时 在设计阶段才应该增加更大的 费用较高的性能措施 精品文档 5欢迎下载 而且系统应设计得更加牢固 以致不必在以后为工艺用水系统再添加 其他的性能特征 当然 这也会影响成本和计划的完成 归根到底 每个系统设计的有效性是由输送到使用点的所需水质来决定的 对水 系统的设计者的最大挑战是 知道系统应包括什么样的性能 怎么能 够以用最低生命周期成本达到所需的保护程度 例如 注射用水系统设计采用 316L 不锈钢来制造贮存和分配系统 系统一般在 80 条件下使用操作 配水管道全部是卫生级的 TIG 自 动轨迹焊接 在使用点具有最短的死水段的采用了零死水段隔膜阀 系统内水以 2 0m s 的最低返回速度通过管道得以保持循环流动 在这 种情况下 由于系统污染的危险已经很低 可以不要求使用抛光精度 达到表面粗糙度 Ra 0 25 m 的水平 即以电抛光为最终处理手段的高 光洁度抛光管道 而且对使用这种高光洁度抛光光到的费用提高是争 议的 靠进一步改进抛光质量所达到的益处可能并不是合理的 如果相同的系统暴露在大气中 则应考虑在贮罐上安装孔径为 0 22 m 的疏水性呼吸过滤器 减少微生物污染的危险对于相对较小的 投资来说是相当大的 用便宜的较大死水段阀代替昂贵的零死水段阀 时 可考虑增大系统水流动的最小循环速度以帮助补偿 优化水系统 的结果建议如下 在有利于微生物生长的条件下时 水保存时间越短越好 系统保存 循环过程中水温的改变越小越好 无论采用何种清洁方式 清洁措施应能够接触系统种所有的内 表面 只有在同一程度满足上述这些目标 但又能够减少制造和使用周 精品文档 6欢迎下载 期内的费用条件下 才可以说一个水系统优于另一个水系统 以下通 过现在一些采用的贮存和配水概念的例子 来帮助说明最佳水系统设 计的基本思想 6 2 2 工艺用水的贮存分配方式介绍工艺用水的贮存分配方式介绍 本节对工艺用水系统的贮存分配方式作了全面的介绍 尤其是力 求对注射用水系统的一些常见结构形式和设计理念进行比较全面的介 绍和比较 不过 并非这些介绍的结构形式之外的系统形式即为不恰 当地 6 2 3 配水管道系统型式的选择配水管道系统型式的选择 注射用水系统的具体设计形式和配置可根据工艺用水的客观情况 参考下述选择设计程序 分别设计选择 图 6 2 配水系统选择设计程序图中的每个工艺用水系统的结构形 式 在提供的微生物控制程度和所需能量方面都所不同 将水暴露于 有利于生长的条件的时间降到最低 通常可获得较好的微生物控制 将水贮存在卫生条件 如加热 臭氧下或在湍流速度下循环 的结构 可望比没有这些条件提供更好的微生物控制 但是 其它的结构可能 达到足够的微生物控制 只要它们经常冲洗和作卫生 限制水温变化量可将能量消耗降至最低 以热水储存但供给使用 点时较低温度的结构 必须在使用前冷却水 只有在从系统中吸水时 采取冷却措施可将能量需求降至最低 经常冷却和重新加热水的系统 结构形式比其它系统消耗更多的能量 精品文档 7欢迎下载 输送较低温度水的结构用一个冷却交换器能清楚地显示 通常的 冷却介质是冷却塔水 这时产生的费用最少 目前 世界上大部分冷 却塔水也于降温温差有限 不能够将热贮存的工艺用水冷却至足以使 用 25 以下 必须加入使用冷却水或乙二醇的第二冷却交换器 通常 成本不允许单用冷却水或乙二醇将水从 80 冷到 25 以下 因为较冷 的体积相当大 6 2 4 一些特殊情况的处理方法及应用实例一些特殊情况的处理方法及应用实例 6 2 4 1 直流式注射用水系统直流式注射用水系统 图 6 3 单罐贮存直流配水系统 在资金较紧张和水系统比较小的情况下 可以考虑使用这种系统 结构形式 这种系统在可以经常性地对管道冲 清 洗或彻底作卫生 和消毒灭菌的情况下也时常使用 在用水点较少且连续用水时 这 种系统不失为一种较好的应用 但在用水点比较分散且较多的情况 下 它的优点就完全丧失了 因为在制药工艺过程不再使用水时 管道内水的流动变为停滞状态 微生物的控制便更难于保持 因此 这种系统必须定期冲洗贮罐管道和定期对贮罐管道作卫 生 进行消毒灭菌处理 以保持微生物污染水平控制在可接受的范 围以内 因而要求缩短消毒处理周期 以便更加经常作卫生 消毒 灭菌 这样会增大操作成本 同时 在这种非循环的系统中也难以 对水质进行连续的在线监测 减少了解整个系统中的水质变化情况 精品文档 8欢迎下载 6 2 4 2 使用两个贮罐对水分批检测后使用的系统使用两个贮罐对水分批检测后使用的系统 图 6 4 使用两个罐 分批检测后使用 再循环系统 在这个系统中 水在进入制药工艺使用之前需要经过 QC 检测合格 再由 QA 批准后使用放行 本系统以每一个贮罐中的水作为一个注射用 水的使用批 在运行过程中 一个贮罐向制药工艺的用水点供水 而 另一个贮罐注水和 QC检测并等待 QA 批准使用 这是一种操作极不 方便的系统 而且通常只能局限于较少的系统 这是此系统的主要缺 点 但正因为这种系统在使用前已经检测了罐内的水质 贮罐中水的 使用始终在 QA 和 QC 的严格控制下 每批药品使用的水都能够被追踪 而且可以有标志得以识别 因而也成为最可靠的注射用水系统 这种 系统除使用不方便以外 还有一个缺点是投资大 运行成本较高 6 2 4 3 单贮罐平行环状配管系统单贮罐平行环状配管系统 图 6 5 单个罐管道串联环状循环系统 这种系统结构是结合贮罐与环状配水管道连续控制使用的方案 由一个热贮罐 一个热分配环状管道和一个冷却使用和重新加热环状 管道组成 这种两种平行串联的配水环路是非常普遍的 而且在要求 多种用水点温度或工艺用水使用的区域范围较大 以致于单循环配水 环路的价格过高或流体动力学不合适的情况下是最有利的 这种系统 结构主要应关心的是怎样平衡两种温度环路 以保持系统种适当的压 力和流动速度 这个平衡问题可以通过使用压力控制阀门 如图所示 或为每个环路提供单独的水泵来解决 精品文档 9欢迎下载 6 2 4 4 在环境温度下贮存和输配的系统在环境温度下贮存和输配的系统 图 6 6 环境贮存与环境分配系统 在普遍环境温度条件下生产水而且只在环境温度下使用 并且由 足够的时间对系统作卫生和消毒灭菌时 采用此环境温度下贮存和输 配的系统最为有利 由于这个系统内水是贮存在环境温度下 微生物 污染的控制不如热贮存系统结构那样好 但是 只要能够经常性地彻 底作卫生和消毒灭菌 本系统也可以很好地控制微生物的生长 另外 通过大量生产工艺用水使贮罐内的水位下降 然后再加热余下的水 并通过环状管道进行内循环流动 一般也可以实现较可靠地卫生管理 采用降低水位后为卫生的方式还可以降低作卫生的方式还可以降低作 卫生时所需的能量和时间 本系统向贮罐的夹层内供应蒸汽或者在循环管道上用使用热交换 器提供热量 可以将系统内部的贮水和循环流动的水的温度维持在对 控制系统微生物污染有利的条件下 为防止因泵自身运转产生的热量 使水温增高 系统内水需要冷却 而且在作卫生和消毒灭菌后水也需 要冷却 因此 在作卫生和消毒灭菌处理以前 通过大量用水使贮罐 的水位下降 为控制微生物污染采取的卫生措施消耗的水就较低 如 果不是用水而是采用排水 水的消耗就较大 总体上讲 环境温度下贮存和输配的工艺用水系统投资和运行成 本较低 该系统的另一个优点是 它能以较高的流速提供环境温度条 件下的制药工艺用水 而不需要在复杂的用水点配置热交换器 工艺 用水在环境温度下贮存和输配的系统的主要缺点是 用作卫生和消毒 灭菌所需用的时间比其他方式的系统更长 因为这种系统需要时间加 精品文档 10欢迎下载 热和冷却贮 罐里的贮水 6 2 4 5 热水贮存和热水分配方式的配水系热水贮存和热水分配方式的配水系统统 图 6 7 热贮存与热分配系统 热水贮存和热水分配方式的配水系统 适用于制药工艺过程的所 有使用点都需要热水 大于 65 供应时 这种系统结构以向贮罐的 夹层通入锅炉蒸汽 或代之以在循环环路的回水管道上使用热交换器 来保持贮罐内的温度 带压力的回水通过喷淋球返回到罐顶 以保证 整个贮罐顶部没有贮存水的内表面仍是湿润的 这种系统结构能够提供极好的微生物控制水平 而且日常操作简 单 使用安全可靠 此外 贮罐和环路为控制微生物污染而要求作的 卫生工作和使用纯蒸汽和化学消毒灭菌的频率很低 而且整个系统内 水温随时都保持在 80 以上 基本不需要再进行单独的消毒灭菌处理 这种系统一般都能被有关理部门 例如 SDA 和 FDA 接受 对这个系统关心的范围应包括循环泵对气穴的适应性 呼吸过滤 器上水的冷凝和形成铁锈的问题 怎样防止工作人员被烫伤等 如果 允许在较低温度 65 条件下操作和恰当地排水 加强人员防护装 置可将烫伤降至最少 可以使用计算净吸热能力的方法来统计热水的 高蒸汽压 以避免注射用水系统中产生过大气穴 影响注射用水系统 泵的正常运转 进而导致系统的流体力学特性恶化 贮罐上安装疏水性的除菌级呼吸过滤器 对过滤器进行良好地排 水 以较低压蒸汽夹套加热过滤器也可防止过滤器冷凝 造成微生物 精品文档 11欢迎下载 滋生的温床 同时 还应避免过度加热 以防止熔化呼吸过滤器骨架 对系统管道内壁进行钝化和在较低温度条件下操作可以控制铁锈生成 6 2 4 6 热贮存和再加热的系统结构热贮存和再加热的系统结构 图 6 8 热贮存冷却使用后再加热的系统 当水是由加热产生 要求对水由严格的微生物控制 并且生产周 期中只有很少的间隙时间用来作卫生消毒处理时 使用热贮存和再加 热的系统结构最为有利 这种系统结构能提供极好的微生物控制水平 并且很容易对系统作卫生处理 假如工艺过程中有多个低温使用点 这种系统比使用热交换器的点需要的投资更少 来自系统贮罐内的热 水先通过第一个热交换器冷却至用水点所需温度 循环到使用点供使 用 然后在返回贮罐之前在第二个热交换器中再加热至热贮存所需的 温度 例如 80 以上 定期地关掉换热器的冷却介质 可以利用配水 环路本身的水温对系统进行卫生消毒处理 这种系统卫生消毒处理时 由于不需要冲洗 水的消耗最少 热贮存和再加热的系统结构的主要缺点是 能耗较高 因为系统 既需要冷却又需要再加热循环水 不管它是否从配水环路中吸出水使 用 6 2 4 7 使用臭氧消毒灭菌的系统使用臭氧消毒灭菌的系统 图 6 9 加臭氧消毒贮存和分配系统 在许多制药用水的过程中发现 为控制微生物污染 利用纯蒸汽 精品文档 12欢迎下载 或将水加热到 80 以上定期作卫生和消毒灭菌 在环境温度下贮存和 分配水是比较安全的和节约成本的 使用臭氧来控制贮罐内存水 定期向循环配水环路内加入臭氧来 代替热水卫生处理 也可以有效地满足系统微生物控制的要求 使用 臭氧或化学卫生消毒方法的优点是 这个方法能够使用塑料作为系统 的结构材料 这在欧美纯化水系统中应用已经很普遍 但是 由于使用了臭氧对系统进行卫生消毒处理 在制药工艺使 用该系统水以前 必须测试系统的出水中臭氧已除去至足够低的水平 以致不会影响最终产品的质量 这也是这种系统目前普及率不高的原 因 6 2 4 8 热贮存与自带配水系统热贮存与自带配水系统 图 6 10 加热贮存 自带分配环路系统 当水是由加热产生 有较多的低温用水点而且极需降低能耗时 使用热贮存与自带配水系统结构最为有利 这种系统结构在提供冷却 和再加热循环时不需要大量的能耗 贮罐内的热水通过热交换器冷却 循环到使用点 然后返回到泵的吸管旁路贮罐内 只要关掉换热器的 冷却介质 并打开返回到贮罐的回水阀 即可使热水流过循环管路 达到定期的对循环管道作卫生处理的目的 另一种方法是加入温度较高的水替换掉较低温度的水 使其排除 掉知道循环管道变热 然后回流到贮罐中 贮罐中的水通过蒸汽夹层 或循环配管上的热交换器而保持温度 当水质使用点的阀排出时 贮罐的热水就流入配管环路 并用以 精品文档 13欢迎下载 热交换器冷却水 热水流过贮罐与循环泵之间的一段容易成为死水段 的短管道 如果使用速度减慢 少量的水能够连续地或定时保持此管 道被冲洗返回到贮罐 第三种替代的方法是让循环水返回到贮罐排除阀的下部液流中 因此 死水段的问题基本可以忽略部计 6 2 4 9 系统支管上设置热交换器满足多个分支用水点的结构系统支管上设置热交换器满足多个分支用水点的结构 图 6 11 图 6 12 图 6 13 表示出系统支管上热交换器的三种不 同设计 这三个设计都能将冲洗水排泄至微生物较少 这种结构除了 要求低温的使用点配有使用点热交换器之外 并在打开使用点的阀门 之前调节温度 这三种设计都能在不需要水的时候对热交换器的流出 管道作卫生处理 这三种设计方案在联系的投资成本 卫生消毒方法 所用冲洗水 量方面有所不同 图 6 11 中的纯蒸汽可以实现湿热灭菌 在图 6 12 中的卫生消毒 是用来自配水管道的热水循环通过使用点的热交换器 返回到主配水循环管中来实现的 图 6 13 是通过从主配水系统中取出 水 采用壳管式换热器或蛇形管式冷却器 以及板式换热器进行降温 处理 随着低温用使用点数目的增多 投资成本和要求的空间使得系统 的价格过高 应考虑采用其它类型的结构 由于卫生处理冲洗耗水量 很大 尽管因为只有流出环的水被冷却 能耗适中 仍必须消耗额外 的能量以形成冲洗和排出水 由于添加了热交换器和阀 对维修的要 求很高 再则每个热交换器都必须进行适当的冲洗和作卫生处理 所 精品文档 14欢迎下载 以操作比较复杂 通过限定热交换器的大小来限制每个流出口的容量 方案图 6 11 引起主配水环路附加的压力降低 这将导致加大的循环水 泵的供水压力 图 6 11 系统中只有一个水点 图 6 12 位于支管环路上的使用点 图 6 13 用水点采用换热器多个用水点使用 6 3 配水管道的计算配水管道的计算 制药工艺过程用水的量是根据工艺过程 产品的性质 制药设备 的性能和药厂所处地区的水资源情况等多种条件确定的 通常 工艺 用水量的计算按照两种主要的用水情况进行 一种是根据单位时间内 工艺生产流程中某种耗水量最大的设备的耗水量为基础考虑 另一种 是按照消耗在单位产品上的水量 这个水量包括辅助用水 计算 无 论采用那一种算法 应尽量考虑生产工艺用水的需求 在药品制造的 整个生产周期内比较均匀 并具有规律性 制药工艺过程用水为满足工艺过程的各种需要 其设计用量是根 据具体品种的药品 在生产中的工艺过程直接用水和辅助过程间接用 水等方面的用水量之和决定 其计算用水量与一天中生产过程的用水 情况的高峰用量与平均用量综合确定 不同的药品产生过程其用水量 的情况相差很悬殊 因此 设计用量应在考虑生产的具体品种和产生 安排等方面的因素后 根据前述工艺因素分配输送管道的设计形式和 要求原则具体确定 精品文档 15欢迎下载 6 3 1 工艺用水点情况和用水量标准工艺用水点情况和用水量标准 工艺用水系统中的水 是为了满足制药工艺过程中的各种工艺需 求所消耗的水 具体的用水量与采用的工艺用水设备的完善程度 药 品生产的工艺方法 生产地水资源的情况等因素有关 通常 工艺用 水的变化比较大 一般来说 工艺用水点越多 用水工艺设备越完善 每天中用水的不均匀就越小 制药工艺用水的情况因各个工艺用水点的使用条件不同 差异很 大 如前所述 工艺用水系统分单个与多个用水点 仅为高温用水点 或仅为低温用水点 既有高温用水点又有低温用水点 不同水温的用 水点中 既有同时使用各种水温的情况又有分时使用不同水温的情况 等等 因此 用水点的用水情况很难简单地确定 必须在设计计算以 前确定定制药工艺用水系统的贮存 分配输送方式 确定出在此基础 上的最大瞬时用水量 然后 再根据工艺过程中的最大瞬时用水量进 行计算 工艺过程中的最大用水量的标准 根据药品生产工艺所需的全年 产量 按照具体每一天分时用水量的统计情况确定 确定用水量的过 程中应考虑所设置的工艺用水贮罐的调节能力 6 3 2 系统设计流量的确定系统设计流量的确定 设计工艺用水管道 需要通过水力计算确定管道的直径和水的阻 力损失 其主要的设计依据就是工艺管道通过的设计秒流量数值 设 计秒流量值的确定需要考虑工艺用水量的实际情况 用水量的变化以 及影响的因素等 精品文档 16欢迎下载 通常 按照全部用水点同时使用确定流量 按照生产线内用水设 备的完善程度 设计秒流量为 q nqnqmaxc c 式中 q 工艺因素的设计秒流量 m3 s n 用水点与用水设备的数量 q qmax 用水点的最大出水量 m3 h c 用水点时使用系数 通常可选取为 0 5 0 8 6 3 3 管道内部的设计流速管道内部的设计流速 制药工艺用水是流体的一种类型 也具有流体的普遍特性 流体 在管道中流动时 每单位时间内流经任一截面的体积成为体积流量 而管道内部流体的速度 是指流体每单位时间内所流经的距离 制药 工艺用水管道内部的输送速度与系统中水的流体动力特性有密切的关 系 因此 针对制药工艺用水的特殊性 利用水的流体动力特性 恰 当地选取分配输送管道内水流速度对于工艺用水系统的设计至关重要 制药工艺用水系统管道内的水力计算 与普通的给水管道的水力 计算的主要区别在于 制药工艺用水系统的水力计算应仔细地考虑微 生物控制对水系统中的流体动力特性的特殊要求 具体区别是 在制 药工艺用水系统中越来越多地采用各种消毒 灭菌设施 并且将传统 的单向直流给水系统改变为串联循环方式 图 6 14 传统单向流与串联循环方式示意图 这些区别给制药工艺用水系统流体动力条件的设计与安装带来一 精品文档 17欢迎下载 系列意义深刻的变化 例如 为控制管道系统内微生物的滋留 减少 微生物膜生长的可能性等 为此 美国药典对制药工艺用水系统中的水流状提出了明确的要 求 希望工艺用水处于 揣流状态 下流动 这就须要通过对流体的 动力学特性的了解 来理解美国药典要求使用 揣流状态 概念特殊 意义 通常 流体的速度在管道内部横断面的各个具体点上是不一样的 流体在管道内部中心处为的流速最大 愈靠近管道的管壁则流速愈小 而在紧靠管壁处 则由于流体质点附着于管道的内壁上 其流速等于 零 工业上流体管道内部的流动速度 可供参考有以下的经验数值 1 普通液体在管道内部流动时大都选用小于 3m s 的流速 对于粘性 液体多选用 0 5m s 1 0m s 在一般情况则可选取为流速为 1 5m s 3m s 2 低压工业气体的流速一般为 8m s 15m s 较高压力的工业气体则 为 15m s 25 s 饱和蒸汽的流速可选择 20m s 30m s 而过热蒸汽 的流速可选择为 30m s 50m s 流体运动类型 可由雷诺实验中观察到 雷诺根据以不同的流体 和不同的管径获得的实验结果 证明支配流体流动形式的因素 除 流体的流速 q 外 尚有流体流过导管的直径 d 流体的密度 p 和流体 的粘度 流体流动的类型由 dqp 所决定 此数率称为雷诺准数 以 Re 表示 根据雷诺实验 可将流体在管道内的流动状态分为平行 流 滞流 和揣流两种情况 要注意 雷诺准数为一个纯粹数值 没有单位 因而又称为无因 精品文档 18欢迎下载 次数率 只要在计算之中 所采用的单位一致 对于任何单位都可得 到同样的数值 例如在米千克 秒制中雷诺准数的单位为 dqp m m s Kg s2 m4 Kg s s2 m 0 Kg O s O 从式中可见 所有单位全可消去 所剩下的为决定流体流动类型 的数值 而采用厘米 克 秒绝对单位制或尺 磅 秒英制等 均能得到 同样的结果雷诺实验表明 当 Re 数值小于 2300 时 流体为滞流状态 流动 Re 数值若大于 2300 流体流动的状态则开始转变为揣流 但应 注意 由于物质的惯性存在 从滞流状态转变为揣流状态并不是突然 的 而是会经过一个过渡阶段 通常将这个过渡阶段称之为过渡流 其 Re 数值由 2300 到 4000 左右 有时可延到 10 000 以上 因而 只 有当 Re 等于或大于 10000 时 才能够得到稳定的揣流 由滞流变为揣流的状况成为临界状况 一般都以 2300 为 Re 的临 界值 须注意到这个临界值系与许多条件有关 特别是流体的进入情 况 管壁的粗糙度等等 由此可见 在制药工艺用水系统中 如果只讲管道内部水的流动 还不足以强调控制微生物污染的可靠条件 只有当工艺用水的流动过 程的雷诺数 Re 达到 10000 时 真正形成了稳定的揣流时 才能够有效 地造成不利于微生物生长的水流环境条件 并且由于微生物的分子量 要比水的分子量大得多 即使处于管壁处的流速为零 如果已经形成 了稳定的揣流 水中的微生物便处在无法滞留的环境条件中 相反 如果在制药工艺用水系统的设计和安装过程中 没有对水系统的设计 及建造中的细节加以特别的关注 造成流速过低的结果 管壁粗糙 精品文档 19欢迎下载 管路上存在死水管段或选用了结构不利于控制微生物的阀门等等 微 生物就完全有可能依赖于此造成的客观条件 在工艺用水系统管道的 内部管壁上面积累生成微生物膜 对制药工艺用水系统造成微生物污 染 6 3 3 1 1 滞流滞流 流体在管道内部流动时 其每个流体质点稳定地沿着与管轴中心 平行的方向流动 此种流动称为平行流动 层流 或粘滞流动 简称 为滞流 流体处于滞流状态下时 流速沿导管直径系依抛物线的规律 分布 见图 6 15 此时 管道中心的速度最大 沿曲线渐近管壁则速 度渐小以至等于零 其平均速度为管中心速度之一半 图 6 15 滞流状态示意图 6 3 3 2 揣流揣流 流体在管道内部流动时 流体质点不按照同一方向移动 而是作 不规则的曲线运动 各质点的运动速度在大小和方向上都随时发生变 化 质点间彼此互相激荡撞碰发生骚捣现象 流体的这种流动状态称 为斋流或揣状流动 简称揣流 当液体处于揣流状态时 流速的分布 情况为另一种曲线 如图 6 16 曲线形状与抛物线相似 但顶端稍宽 而且由于在揣流中流体质点的相互撞碰 其流速在大小和方向上均时 有变化 并趋向于一个平均值 因此 当揣流的状态愈明显 其曲线 的顶端愈平坦 处于十分稳定的揣流状态下时 其平均速度为管中心 最大速度的 0 8 倍到 0 9 倍左右 图 6 16 揣流状态示意图 精品文档 20欢迎下载 按照上述描述的流速在管道内部分分布的情形可知 即使流体确 为揣流 其接近管壁处仍可能存在一层滞流的边界层 这个边界层实 际上包括真正的滞流层与过渡层 在真正的滞流层中 流体速度近似 地成直线下降到管壁处速度趋于零 过渡层则介于真正滞流层与流体 主体之间 边界层的厚度为 Re 的函数 因此 在流体流动中并不存在单纯的揣流 也没有纯粹的滞流 实际上 在揣流中同时有滞流层存在 在滞流中也可能有揣流的存在 而是因部分流体质点在滞流时有变形和旋转的现象 液体边界层的存 在 对流体的传热和扩散过程都会产生很大的影响 上述流速分布情况指流体的流动已达稳定状态的情况而言 流体 在进入管道内部后须要流经一定距离 其稳定的状态才能够真正形成 对揣流 实验证明 其流经的直管段距离达到 40 倍管道直径以后 稳 定状态才方能可获得 另外 流速的分布规律只有在等温状态下才是成立 即要求流体 中各点的温度是一致的 恒定不变的 6 3 4 工艺用水系统管道的水力计算工艺用水系统管道的水力计算 工艺用水管道的水力计算 通常是在根据各用水点在工艺使用位 置 绘出系统的管网轴测图后进行 根据管网的轴测图中各管段的设 计秒流量 按照制药工艺用水要求水的流动应处于揣流状态 既管内 水流速度大于 2m s 的要求 计算各管段的管径 管道阻力损失 进而 确定工艺用水系统的所需的输送压力 选择供水泵 精品文档 21欢迎下载 6 3 4 1 确定输水管径确定输水管径 在求得轴测图中各管段的设计秒流量后 根据下述水力学公式计 算和控制流速选择管径 di 18 8 Qg V 12 式中 di 管道的内径 m Qg 各管端的设计秒流量 m3 s v 管内流速 m s 一般情况下 管道的直径是由系统内经济流速确定的 由上式可 间 一旦流速确定 自然就得到了对应流量的直径 配管中流体的阻 力 对于同一流量来说 管径越大 阻力损失越小 在动力方面是经 济的 但设备的费用会增加 并且可能并不满足怎么工艺用水系统要 求水流状态为揣流的要求 制药工艺管道内满足微生物控制的流速采用 2 3m s 6 3 4 2 确定管段的压力损失 1 工艺用水系统管道的沿程阻力损失 py K1 式中 py 工艺管段的沿程阻力损失 mH2O l 所计算管段的长度 K 管道单位长度的水力损失 按照制药工艺用水管道通常采用 不锈钢 管道内部的流速大于 2m s 可使用下式计算 K 0 00107 mH2o m 计算 2 管道的局部损失 精品文档 22欢迎下载 pj v v2 2 2g 2g 式中 pj 局部阻力损失的总和 mH2O 局部阻力系数之和 按照工艺用水系统管道中的不同管件 和阀门附件的构造情况有各种不同的数值 v v 沿着水流方向 局部阻力下游的流速 g g 重力加速度 m s2m s2 在工艺用水系统管道局部阻力的计算时 通常可不进行详细的计 算 而按照沿程阻力损失的百分数采用 可取值为 20 沿程阻力损失 3 管道接头阻力损失 管接头的压力损失取决于其大小类型 用 值计算 管道接头阻 力系数如小表 表表 6 16 1 管接头的压力损失管接头的压力损失 管 径203250 63 管接头类型阻力系统 圆弧弯头1 51 00 60 5 90 弯头2 01 71 10 8 45 弯头0 3 T 型接头1 5 入 口0 5 出 口1 0 4 管道中的压力损失 p p fi va 精品文档 23欢迎下载 式中 p 管道的阻力 fi 管接头 va 阀门 5 阀门中的压力损失 P P va Q K v 2 P 1000 式中 P P va 阀门中的压力损失 Q Q 流量 m3 h K Kv 阀门特殊的流量 m m3 h h p p 液体的密度 图 6 17 阀门特殊的 Kv 的定义 6 系统管道压力损失 fi v2 2g 1OOO 式中 fi 系统管道压力损失 管接头阻力之和 v 管道内部流动速度 m s g 重力加速度 9 81m s2 p 液体密度 Kg m3 6 3 4 3 工艺用水管道水力计算的方法工艺用水管道水力计算的方法 根据管道的布置方式 工艺用水系统水力计算的步骤略有区别 无论系统为不循环管道系统或循环的管道系统 由于循环系统通常水 回水至贮罐内 水泵本身并不能形成闭环路 因此 计算方法是相同 精品文档 24欢迎下载 的 管道系统的计算与给水管道的计算类似 步骤大致为 1 根据工艺用水系统轴测图选出要求压力最大的管路作为计算管 路 2 依据管路中流量变化的节点对计算管路进行编号 并标明各计 算管段的长度 3 按 6 3 4 1 节提供的公式计算各管段的设计秒流量 工艺用水 系统的设计秒流量可直接在 2m s 3m s 范围内选取 4 进行水为计算 决定各计算管段的直径和水头损失 可通过查 水力计算选用表 并计算出水头损失 5 按照计算结果 确定工艺用水系统所需的总水头 H MPa 6 根据总水头选择水泵的功率和压头 并进行系统配管的校核计 算 6 4 典型制药工艺用水系统设计实例典型制药工艺用水系统设计实例 制药工艺用水系统根据工艺用水的要求和具体用水情况的不 有各种各种的系统设计形式 无论是那一种系统设计形式 都围绕 着制药工艺用水的特殊情况 针对工艺用水的制备 贮存 分配输 送和微生物控制等方面的要求进行综合性设计 制药工艺用水系统 的设计都是综合性设计 6 4 1 典型纯化水系统设计实例典型纯化水系统设计实例 纯化水系统可以单仪使用目的设计 也可以作为注射用水的前道水 来处理纯化水系统的设计可有多种选择 这些选择与原水的水质 产 精品文档 25欢迎下载 品的工艺要求及企业的其它实际情况相关 最根本的原则是符合 GMP 的要求及产生出符合标准的纯化水 6 4 4 1 典型纯化水系统流程图典型纯化水系统流程图 图 6 18 典型纯化水系统配制图 6 4 1 2 流程设计要点简介流程设计要点简介 1 原水箱 一般原水箱应设置高 低水位电磁感应液位计 动态检测水箱液 位 在不处于低水位时仍具备原水泵 计量泵启动的条件 水箱材料 多采用非金属如 PE 2 原水泵 可采用普通的离心泵 泵应设置高过热保护器 压力控制器 以 提高泵的寿命 出现故障的泵还应没有自动警报系统 3 药箱 计量泵 假如原水水质浊度较高 通常运用精密计量泵进行自动加药 加 药量分子絮凝剂 使原水中的藻类 胶体 颗粒及部分有机物等凝聚 位较大的颗粒以便后面的沙滤去除 加药箱的材质亦多位非金属材料 如 PE 计量泵的定量加药应与原水泵运转使用同步进行 4 机械过滤器 原水若使用井水 井水中常含有颗粒很细的尘土 腐植质 淀粉 纤维素以及菌 藻类微生物 这些杂质与水形成溶胶状态的胶体微粒 由于布朗运动和静电排斥力而呈现沉降稳定性和聚合稳定性 通常不 可能用重力自然沉降的方法除去 一般原水预处理可以用添加絮凝剂 精品文档 26欢迎下载 来破坏溶胶的稳定性 使细小的胶体微粒 再絮凝成较大的颗粒 通 过沙滤和碳滤预过滤 以除去这些颗粒 在沙滤中所用的滤料多采用 大颗粒石英砂 把原水中的絮状杂质 主要为有机物腐殖质和粘土类 无机化合物 去除 通过机械过滤器处理后 出水的浊度小于 0 5HTU 由于原水中氯离子对金属的氧化性 以及时间久了会使金属 的表面发生晶件腐蚀 因此 机械过滤器罐体可采用玻璃钢内衬 PE 胆 的非金属罐体 反冲洗系统宜采用自动多路阀 以实现自动反冲 达 到无人操作的目的 5 活性碳过滤器 在本例的水系统中采用了反渗透处理工序 而反渗透进水除了要 求淤集密度指数 SDI 5 之外还有另一个进水指标余氯量2m s 19 紫外线杀菌器 尽管整个纯化水系统通过以上的各个流程处理 其水质虽然已达到 了供水的水质的要求 但为防止管道中的滞留水及容器管道内壁滋 生细菌面影响供水质量 在反渗透处理单元的进出口 供水管道末 精品文档 30欢迎下载 端设置大功率的紫外线杀菌器 以保护反渗透处理单元受到水系统 可能产生的微生物污染 杜绝或延缓管道系统细胞滋生 20 巴氏灭菌器 在整个水系统中 有两处需要对微生物特殊进行控制 一处是活性炭 过滤器和软化器 在这里 由于活性炭过滤器和软化器的主要作用都 有去除有机物 其上流侧必定会随使用时间的推移积累大量的有机物 为使该处理单元具有确定的处理微生物的能力 又不会因微生物积累 的过多对下流侧造成污染 有必要对其进行定期的消毒 另一处是成 品纯化水循环系统的定期消毒 在这个例子中 采用了巴氏灭菌器完 成上述所需的定期消毒灭菌 每个巴氏灭菌器设置二个温控探头 一 个在使用设备贮罐内 另一个在热交换器出口处 巴氏灭菌器的回水 温度不低于 80 出水温度在 83 以上 通常 每周消毒灭菌一次 整个消毒过程持续 1 小时 2 小时 巴氏灭菌器常用的消毒程序是 贮罐 7 水量约 15 在一定时间内 升温至 80 然后保温 1 小时 2 小时 然后冷却 同时进纯化水并 降温至 25 巴氏灭菌的消毒周期视微生物污染水平而定 例如当微 生物超过 50CFU ml 时消毒处理 6 4 2 典型注射用水系统设计实例典型注射用水系统设计实例 注射用水系统是制药工艺用水系统关键组成部分 注射用水系统典型 地体现出制药生产工艺对水的特殊要求 对系统中微生物的严格控制 精品文档 31欢迎下载 6 4 2 1 典型注射用水系统流程图典型注射用水系统流程图 图 6 19 典型注射用水系统配置图 6 4 2 2 流程设计要点简介流程设计要点简介 1 原料水贮罐 本例中贮罐贮水为纯化水 使用 304L 不锈钢制造 通常 蒸馏水 机原水贮罐应设置高 低水位电磁感应液位计 动态检测贮罐内液位 高度 贮罐内进水管道上设置喷淋球 以保持贮罐内部罐顶四周的湿 润 不受罐内贮水变化的影响 贮罐内顶部应设置 0 22 m 的除菌级 的呼吸过滤器 以避免贮罐内水位变化时罐外污染空气对纯化水的污 染 安装设置时应考虑当罐内贮水部处于高水位时仍具备蒸馏水机加 压泵启动的条件 2 多效蒸馏水机 注射用水的制备采用蒸馏法 设备使用多效蒸馏水机 要求蒸馏 水机的一号蒸馏柱采用内外双层焊接型蒸发管 避免可能出现的锅炉 源整齐泄漏 与原料水之间造成交叉污染 同时 蒸馏水冷却器液有 同样的结构要求 以避免成品水与冷却水可能出现泄漏时产生交叉污 染 影响出水质量 多效蒸馏水机的蒸发管道和冷却器采用 316L 不锈 钢制造 多效蒸馏水机应具有较高的自动化程度 具有对不合格蒸馏 水自动排放的能力 尤其对出水质量有较大影响的电导率 pH 微生 物 热原 化学成分和排污染中的溶解固体总量 电导率法 要能够 随时进行在线或离线的监控 3 纯蒸汽发生器 精品文档 32欢迎下载 为了控制系统中微生物的污染 系统中设置了纯蒸汽发生器 必 要时可对注射用水系统设备或管道进行蒸汽消毒 纯蒸汽发生器即为 多效蒸馏水机的一号蒸馏柱 因此 也要求蒸馏柱采用内外双层焊接 型蒸发管 避免可能出现的锅炉源蒸汽泄漏 与原料之间造成交叉污 染 纯蒸汽发生器采用 316L 不锈钢材料制造 设置有较高的自动控制 设备 对蒸汽的压力 流量 温度 电导率 pH 等进行监控 并结 合配管系统及各用水点的灭菌温度控制与整个注射用水系统的自动控 制系统整合在一起 4 注射用水贮罐 系统中设置注射用水贮罐是为了调整控制系统用水的峰谷情况 贮罐的容积结合蒸馏水机的出水能力和工艺使用情况确定 贮罐采用 316L 不锈钢材料制造 贮罐应设置高 低水位电磁感应或玻璃液位计 动态检测贮罐内液位高度 贮罐内循环回水管道上上设置喷淋球 利 用循环回水的动力形成对罐体的在线清洗状态 以保持贮罐内部罐顶 及四周的湿润 不受罐内贮水变化的影响 贮罐的夹套通锅炉蒸汽 由罐内水温自动控制贮水的温度 贮罐的安装位置应考虑当罐内贮水不处于高水位时仍具备注射用 水循环泵启动的条件 贮罐顶部应设置 0 22 m 的除菌级的呼吸过滤 器 以避免贮罐内水位变化时罐外污染空气对注射用水水质的污染 贮罐的最低位置处应设置排污阀 可随时将罐内余水排尽 5 注射用水泵 注射用水泵 应该是卫生级泵 由 316L 不锈钢材料制造 该泵应 具有较高的压头 以保证注射用水循环系统中水能够以较高的流速流 精品文档 33欢迎下载 动 最大限度地控制循环管壁上微生物膜的生成 通常 为避免管道 内壁的微生物膜的生成 要求