III期非小细胞肺癌治疗标准及进展.ppt

III期非小细胞肺癌治疗标准及进展 复旦大学附属肿瘤医院傅小龙2012年07月07日 沈阳 非小细胞肺癌临床期别的构成比 来自于美国国家癌症数据库资料 1998年到2006年 有临床分期资料的NSCLC共813302例 JThoracOncol 2010 5 29 33 内容 III期NSCLC的分类各类III期NSCLC的治疗模式局部晚期NSCLC同步化放疗治疗标准局部晚期NSCLC治疗进展 TNMCLASSIFICATION 2002 2009 III期NSCLC分类 IIIa 0 T3N1或T4N0 1IIIa 1 切除标本中最后病理证实N2转移IIIa 2 术中确认单个N2淋巴结转移IIIa 3 术前分期检查 纵隔镜 穿刺或PET 诊断为单个或多个N2淋巴结转移IIIa 4 术前分期检查大块或固定N2淋巴结转移 CT显示纵隔淋巴结短径 2cm 伴有淋巴结胞膜外侵犯 有多组淋巴结转移和 或组内多个小淋巴结转移灶 IIIb N3淋巴结转移 1AnnThoracSurg2007 83 397 4012EurJCardiothoracSurg2008 33 99 103 同一肺叶内播散手术后疗效 肺尖癌治疗策略 限制手术切除的原因 1 纵隔淋巴结转移 预后差的因子 2 血管侵犯 3 神经侵犯 4 椎体侵犯 单纯放疗 放疗 手术 诱导化放疗 手术 肺尖癌 第一次评估 第二次评估 诱导化放疗 化放疗 化放疗 手术 治疗策略演变 目前的治疗策略 JCO200725313 8JCOG9806 AnnThoracSurg2008 86 368 375 目的 根据SEER数据库资料分析T4手术治疗方法和疗效变化 材料和方法 1992到2002年 SEER数据库中伴T4的IIIbNSCLC进入本分析结果 13077例T4的IIIbNSCLC进入分析 其中接受手术1177例 占9 纵隔镜使用率20 并无随时间变化而变化纵隔淋巴结清扫术从10 提高到29 P 0 001 新辅助治疗从4 提高到8 P 0 04 5年生存率从15 提高到35 死亡危险性随着以下因素增加而增加 年龄 肿瘤大小 N2 N3 亚叶切除 纵隔淋巴结清扫和使用新辅助治疗能提高疗效 结论 部分T4患者可以选择手术作为初始的治疗方法 TrendsintheOperativeManagementandOutcomesofT4LungCancer III期NSCLC分类 IIIa 0 T3N1或T4N0 1IIIa 1 切除标本中最后病理证实N2转移IIIa 2 术中确认单个N2淋巴结转移IIIa 3 术前分期检查 纵隔镜 穿刺或PET 诊断为单个或多个N2淋巴结转移IIIa 4 术前分期检查大块或固定N2淋巴结转移 CT显示纵隔淋巴结短径 2cm 伴有淋巴结胞膜外侵犯 有多组淋巴结转移和 或组内多个小淋巴结转移灶 IIIb N3淋巴结转移 手术切除基本原则 术前应完成必要的影像学检查和全面治疗计划制定 胸外科医生要多参加针对肺癌治疗的多学科讨论和会议 肺叶切除以解剖性切除为首选 非解剖性切除 段切或楔形切除 选择的条件 1 可保留肺组织很少或因为其他重要夹杂病而不能耐受肺叶切除 2 周围型结节 2cm 并至少满足以下条件之一 a 组织学类型为单纯细支气管肺泡细胞癌 b CT上所见结节的 50 以上为毛玻璃样改变 c 肿瘤倍增时间长 400天 N1和N2淋巴结必须切除并标明位置 N2清扫要求最少对3站纵隔淋巴结取样或行完全淋巴结清扫术 手术切除定义 完全切除 a 所有切缘 包括支气管 动脉 静脉支气管周围组织和肿瘤附近组织均为阴性 b 行系统性淋巴结清扫 必须包括六组淋巴结 其中3组来自于肺内和肺门 3组来自于包括隆突下的纵隔淋巴结 c 淋巴结无结外侵犯 d 最高组可见淋巴结必须切除而且病理为阴性 不完全切除 a 切缘肿瘤残留 b 淋巴结结外侵犯 c 淋巴结阳性但不能切除 R2 d 胸膜腔或心包积液癌细胞阳性 不确定切除 所有切缘均阴性 但出现下列情况之一者 a 淋巴结清扫未达到上述要求 b 最高组纵隔淋巴结切除 但病理为阳性 c 支气管切缘为原位癌 d 胸膜腔冲洗液为阳性 Adjuvantchemotherapy withorwithoutpostoperativeradiotherapy inoperableNSCLC twometa analysesofindividualpatientdata 5年OS60 64 P 0 00015年OS29 33 P 0 009 Lancet20103751267 77 NCCN2012V2 术后状况分类及术后放疗建议 手术不完全切除 a 切缘肿瘤残留 b 淋巴结结外侵犯 c 淋巴结阳性但不能切除 R2 术后放疗需要做手术切除状态不确定 a 淋巴结清扫未达到上述要求 b 最高组纵隔淋巴结切除 但病理为阳性 多数情况下需要加术后放疗手术完全切除术后放疗 III期NSCLC分类 IIIa 0 T3N1或T4N0 1IIIa 1 切除标本中最后病理证实N2转移IIIa 2 术中确认单个N2淋巴结转移IIIa 3 术前分期检查 纵隔镜 穿刺或PET 诊断为单个或多个N2淋巴结转移IIIa 4 术前分期检查大块或固定N2淋巴结转移 CT显示纵隔淋巴结短径 2cm 伴有淋巴结胞膜外侵犯 有多组淋巴结转移和 或组内多个小淋巴结转移灶 IIIb N3淋巴结转移 病例1 62岁男性 非小细胞肺癌一般情况好 分期为CT2PN2M0NSCLC适合于行肺叶切除术者 IJROBP201078 4 969 74 1 3 通常不适合4 6 可能适合7 9 通常适合 III期NSCLC综合治疗策略 Operable a3 Inductionchemo RTOrdefinitiveconcurrentchemoRT Noprogression Surg CT RTProgression RT CT DefinitiveconcurrentchemoRT INT0139Lancet2009374379 86EORTC08012JNCI200799442 50 III期NSCLC分类 IIIa 0 T3N1或T4N0 1IIIa 1 切除标本中最后病理证实N2转移IIIa 2 术中确认单个N2淋巴结转移IIIa 3 术前分期检查 纵隔镜 穿刺或PET 诊断为单个或多个N2淋巴结转移IIIa 4 术前分期检查大块或固定N2淋巴结转移 CT显示纵隔淋巴结短径 2cm 伴有淋巴结胞膜外侵犯 有多组淋巴结转移和 或组内多个小淋巴结转移灶 IIIb N3淋巴结转移 Inoperable a4 b 联合优于单纯放疗 Finnish NCCTG CALGB IGR French同步优于序贯 RTOG9410 WJCOG同步前后新和辅助价值 CALGB39801 SWOG90199504 HOGLUN Lamp III期NSCLC综合治疗策略 RTCT RTSequentialCT RTConcurrentInductionCT Consolidation IJROBP2007Nov15 69 4 993 1000 结论 在无肺不张和阻塞性炎症存在条件下 诱导化疗后所换来的正常组织放疗受量降低并不明显 可能要冒着局部复发风险增加的危险 MVP 2VP 1 CHART 放射治疗何时用 CombinedchemoradiotherapyregimensofpaclitaxelandCarboplatinforlocallyadvancednonsmallcelllungcancer ArandomizedphaseIIlocallyadvancedmulti modalityprotocol JCO200523 25 5883 5891 JClinOncol25 1698 1704 2007 InductionchemotherapyfollowedbychemotherapycomparedwithchemotherapyaloneforregionaladvancedunresectablestageIIINSCLC CancerandlekemiaGroupB JClinOncol25 1698 1704 2007 结果 最大治疗副反应 IV级的 A组26 B组40 中位生存期 A组12个月B组14个月 结论 1 诱导化疗增加了副反应未提高疗效2 两组疗效均较差 需要审视该综合治疗化疗方法 InductionchemotherapyfollowedbychemotherapycomparedwithchemotherapyaloneforregionaladvancedunresectablestageIIINSCLC CancerandlekemiaGroupB 局部晚期NSCLC同步放化疗后巩固化疗能否带来获益 一项文献的汇总分析 YamamotoS etal 2012ASCOAbstract7000 研究方法与结果 研究方法 通过Pubmed系统检索1995年1月1日 2011年10月31日上发表的评价同步放化疗治疗局部晚期NSCLC生存的II III期试验研究结果 共检索到41项研究 III期研究7项 II期研究34项 共45组有巩固化疗25组 N 1707 无巩固化疗20组 N 1740 两组临床分期 体力状态 组织学类型 性别 中位年龄可比 YamamotoS etal 2012ASCOAbstract7000 基线特征 YamamotoS etal 2012ASCOAbstract7000 治疗情况 两组计划TRT剂量可比同步阶段 两组均有80 90 的患者完成化疗 放疗 影响中位生存的因素 研究结果 中位OS YamamotoS etal 2012ASCOAbstract7000 CCT 无巩固化疗CCT 有巩固化疗 亚组分析 有巩固化疗vs 无巩固化疗 YamamotoS etal 2012ASCOAbstract7000 研究结果 毒性 YamamotoS etal 2012ASCOAbstract7000 研究讨论与结论 本项基于发表文献的汇总分析未能证明巩固化疗能够改善局部晚期NSCLC的总生存除了临床研究外 不应推荐同步放化疗后的巩固化疗出乎意料的是 整个治疗过程中两组的毒性可比 可能的解释是实际巩固化疗的周期数低于预计根据基因改变 将分子靶向治疗结合到该治疗模式中可能是未来临床研究的方向需要评估巩固化疗影响的临床研究 YamamotoS etal 2012ASCOAbstract7000 局部晚期NSCLC脑预防性放疗的临床III期研究 RTOG0214 IIIa或IIIb根治性治疗取得CR PR或SD者 分层随机 临床分期 IIIa IIIb 病理类型 鳞癌 非鳞癌 治疗 手术 非手术 PCI30Gy 15F 3W 观察组 PCI的开始时间 根治性治疗后16周内观察指标 OS计划入组 1058例 实际入组356例 因为入组慢而提前终止 JClinOncol201129 272 278 356例患者中340例可以进行疗效评价 结论 PCI能降低局部晚期患者的脑转移发生率 但不能提高生存疗效 JClinOncol201129 279 286 Neurocognitivefunction NCF Mini MentalStatusExamination MMSE ActivitiesofDailyLivingScale ADLS HopkinsVerbalLearningTest HVLT QOL EORTC QLQC30orQLQBN20结果 两组病人的生活质量无差异性 在MMSE和ADLS方面 两组间也无差异性但 在HVLT方面 患者回忆功能有明显下降 III期NSCLC治疗 IIIa 0 手术或新辅助化疗 和 或放疗 手术IIIa 1 手术 术后化疗 放疗IIIa 2 手术 术后化疗 放疗IIIa 3 新辅助化疗 和 或放疗 手术 新辅助治疗有效而且不以全肺切除为代价 同步化放疗 诱导化疗价值不明确 巩固化疗有一定价值 IIIa 4 同步化放疗 诱导化疗价值不明确 巩固化疗有一定价值 IIIb 同步化放疗 诱导化疗价值不明确 巩固化疗有一定价值 内容 III期的分类各类III期NSCLC的治疗模式局部晚期NSCLC同步化放疗治疗标准局部晚期NSCLC治疗进展 Postoperativeradiotherapyfornon smallcelllungcancer Resultsofthe1999 2001patternsofcarestudynationwideprocesssurveyinJapan Lungcancer200756357 62 目的 调查日本国内实施术后放疗的具体技术参数材料和方法 采用两步筛选取样法 从全日本556中心中选择76家627例接受放疗NSCLC进入本研究 其中术后放疗99例 病人基本资料 IJROBP201076 4 1106 13 术后放疗范围确定的依据 5 主肺动脉窗 转移4 2 3 72 6 主动脉弓旁 转移1 4 1 72 72例右肺癌PET显示第5 6组纵隔淋巴结转移情况 左肺肺癌 2R 2L 3 4R 4L 5 6 7和10 11L 不包括1L 1R 3A 3P 8 9 右肺肺癌 2R 3 4R 7和 10 11R 不包括3A 3P 8 9和1L 1R 2L 4L 术后放疗靶区确定 IIIA N2 期NSCLC术后放疗靶区合理性研究复旦肿瘤医院的资料 病人入选标准2005 2010年我院接受术后放疗患者 按照05年开始制定的靶区规范 术前未接受新辅助放化疗原发灶采取肺叶切除术 纵隔淋巴结摘除术或清扫术 至少清扫三站纵隔淋巴结 切缘为阴性 病灶无肉眼残留手术中未发现胸膜转移 M1 大血管侵犯等 T4 术后病理证实IIIA N2 期NSCLC 50例患者临床病理特征 首次出现复发或转移表型 47例患者随访到准确的生存状态信息37例患者出现治疗失败局部 区域复发 7例 19 锁骨上淋巴结 4例纵隔淋巴结 2例纵隔 锁骨上淋巴结 1例远处转移 29例 78 4 局部区域复发 远处转移 1例 2 6 7例8处局部区域复发与放射野关系 胸腔内3处均在照射野内复发主动脉弓旁1例腔静脉后气管前2例锁骨上5处均在放射野外 术后适形放疗剂量 阴性切缘 50Gy 分割剂量1 8 2 0Gy淋巴结包膜外侵犯处或有镜下残留处 54 60Gy 分割剂量1 8 2 0Gy有肉眼可见残留病灶 可达70Gy 分割剂量1 8 2 0Gy 新辅助化疗 铂与第三代化疗两药联合不同病理类型对化疗药物有效性存在差异性 新辅助化疗与放疗同步应用时 化疗方案以VP16 DDP方案所具有的经验最多 与放疗同步应用时新辅助化疗剂量为 VP1650mg m2D1 5 29 33DDP50mg m2D1 8 29 36 新辅助放疗 RTOG9309 INT0139的放疗技术参数 1 放疗靶区 主要包括原发灶 同侧肺门和隆突下淋巴引流区域以及CT上所显示的直径大于1cm的淋巴结及附近纵隔淋巴引流区域 2 放疗剂量 常规分割 45Gy 25次 5周 3 放疗与手术的间隔时间 大约3 5周 JNatlCancerInst2007 99 442 50 同步化放疗推荐 NCCN2012 1 Cisplatin50mg m2D1 8 29 36VP1650mg m2D1 5 29 33同步放疗剂量61Gy 常规分割 Preferred 2 Cisplatin100mg m2D1 29Vinblastine5mg m2weekly 5同步放疗剂量60Gy 常规分割 Preferred 3 Paclitaxel45 50mg m2weekly 滴注时间大于1小时 CarboplatinAUC 2同步放疗剂量63Gy 7周 34次 category2B 同步化放疗 国内 Vp1650mg m2d1 5 DDP50mg m2d1 d8Q28Docetax65mg m2D1 D22 DDP65mg m2D1 D22Docetax20mg m2QW 6w DDP20mg m2QW 6Paclitax45mg m2Qw CarpolatinAUC 2Qw 局部晚期放疗主要原则 放疗范围建议对可见肿瘤病灶的累及野照射 原发病灶和转移的淋巴结 IJROBP61 2 318 282005JCO200725 35 5557 61AmJClinOncol 200730 239 44放疗剂量标准剂量60 66Gy 1 8 2 0Gy F 常规模拟与CT模拟的比较 动态图像有无 DRR图像质量差成本低 直接显示病人与治疗床关系高 无法显示 肿瘤处分剂量的给予 给予的方法 1 靶区内某一点2 包饶靶体积的等剂量面3 允许一定靶体积低于处方剂量肿瘤靶区的处方剂量 剂量应给在PTV上 而不是CTV上剂量应处方在PTV的平均剂量水平 ICRU83 对靶区的剂量均匀性做适当的限制 肿瘤剂量处方报告部分 ICRU处方剂量点 处方剂量及点或体积定义方式 PTV的D95 D98 D2包括100 PTV和CTV的剂量D100PTV CTV内最高 最低和平均剂量获得处方剂量PTV CTV的百分数V100分割剂量 分割次数 NCCN2012V2 V20 20 0 V2021 25 7 1 V2026 30 25 V20 31 42 9 化放疗同步治疗 GTV V20 20 8 7 V20 21 25 18 3 V20 26 30 51 V20 31 85 放疗方法 常规分割超分割1 5 次 2次 天 推荐剂量 IJROBP200355110 5 IJROBP2006641100 5 V5 42 3 V5 42 38 IJROBP2006661399 1407 MLD 16Gy V10 50 5 7 V10 50 29 2 NTCP 4 2 1 4 NTCP 4 2 43 5 放疗方法 常规分割 RadiationOncology2010 5 35 化放疗同步治疗 GTV 中国人资料 目的 非小细胞肺癌同步化放疗时 正常肺组织剂量如何限制材料和方法 2002年6月到2006年12月 97例III期NSCLC接受同步化放疗 正常肺 双侧肺 右肺 左肺 PTV 右侧肺 左侧肺 右侧肺 PTV 左侧肺 PTV正常组织剂量限制 V20 31 V30 18 MLD 20Gy放射性损伤评价标准 CTC3 0 II级及以上的肺损伤为观察指标 Int J RadiationOncologyBiol Phys201076110 115 AddingipsilateralV20andV30toconventionaldosimetricconstrainispredicitsradiationpneumonitisinstageIIIa bNSCLCtreatedwithcombinedmodalitytherapy Int J RadiationOncologyBiol Phys201076110 115 AddingipsilateralV20andV30toconventionaldosimetricconstrainispredicitsradiationpneumonitisinstageIIIa bNSCLCtreatedwithcombinedmodalitytherapy 术前放疗 未扣除GTV或PTV 来自于食管癌材料 V5 70 残余正常肺的体积 接受放疗剂量 5Gy 2000 3000ccIJROBP200664 3 692 699 术后放疗 GTV V20 20 3 6V20 20 0 15V13 23 3 6V13 23 0 15MLD 10 3 8MLD 10 0 13IntJClinOncol 200611 1 55 9 全肺切除条件下如何掌握 V5 60 V20 4 10 MLD 8Gy IMRT照射技术 胸膜间皮瘤全肺切除术后 IntJRadiatOncolBiolPhys2008 71 1143 1150 内容 III期的分类各类III期NSCLC的治疗模式局部晚期NSCLC同步化放疗治疗标准局部晚期NSCLC治疗进展 RTOG0617 ConventionalvsHighDoseRT 3dConformal C225 RANDOMIZE RT 60GyPaclitaxelCarboplatin Cetuximab RT 74GyPaclitaxelCarboplatin Cetuximab PaclitaxelCarboplatinX2 ASTRO2011 结论 74Gy的高剂量组因为未显示生存上获益而关闭了 研究仍然保留着60Gy剂量组观察C225疗效 两组治疗副反应相似提示有较高生存的临床因素包括 60Gy剂量组 非鳞癌和小GTV目前尚无明显原因来解释74Gy组的此临床表现 依据正常组织耐受量的个体化治疗 结论 依据正常肺和脊髓放疗剂量限制值 从剂量学分析 TCP在各个体化治疗组均有提高 其中以BID MTD 组为最高 Int J RadiationOncologyBiol Phys2008711103 1110 依据正常组织耐受量的个体化治疗 JClinOncol201028 1380 1386 166例不能耐受手术或局部晚期NSCLC I48例 II16例 IIIa35例 IIIb64例 IV3例 材料和方法 给予肿瘤最大剂量所依赖的正常组织器官剂量限制值 正常肺19Gy脊髓54Gy诱导化疗92例 55 未用化疗74例 45 结果 肿瘤所接受的平均剂量 64 8Gy 11 4Gy 25 5 8中位随访时间 31 6个月 急性反应 III级21 1 IV级2 4 后期损伤 III级4 2 IV级1 8 中位生存时间21个月 1年生存率为68 7 2年生存率 45 结论 根据正常组织器官剂量限制条件来个体化给予肿瘤最大剂量放疗并序贯应用化疗疗效与同步化放疗疗效相近 正常组织急性和后期副反应可以接受 需要前瞻性研究来确定此个体化治疗的价值 放疗 时间剂量分割改变理由 以往化放疗同步治疗经验I期NSCLC的SABR经验 JClinOncol201028 2181 2190 三维适形大分割放疗联合序贯化疗治疗局部晚期NSCLC的 期床试验 目的 观察大分割放疗毒副反应和治疗效果材料和方法 2006年4月到2008年4月 34例III IIIa16 IIIb18 中位年龄65 36 74 岁 男28 女6鳞癌17腺癌6其他11 RadiotherapyOncology201198304 8 放疗3DCRT技术不进行选择性淋巴结照射剂量 分割 每周5次放疗 开始先采用2 5Gy Fx 总量50Gy 20次 后改为3Gy Fx 靶区不改变 其中19例患者接受65Gy 15例患者接受68Gy化疗化疗方案为NP NVB25mg m2D1 8 DDP40mg m2D1 3所有患者均接受2程诱导化疗巩固化疗 19例2程 12例1程 3例未进行 随访情况 末次随访到2010年4月无失访所有患者的中位随访时间为20 4 48 个月目前仍有11例患者存活 存活患者的中位随访时间为36 33 48 个月20例死亡病例中 20例死于肺癌 1例死于脑梗 1例死于其他肿瘤 胃癌 还有1例死因不明 无1例死于治疗毒性 放疗相关毒性 按CTCAE3 0版本评价 总生存情况 中位生存时间 19月1年生存率 67 6 2年生存率 35 3 3年生存率 31 8 TKI药物在晚期NSCLC应用中积累了一定经验也发现了一些对TKI药物的优势人群 不适合于做化疗的局部晚期患者采用IRESSA和放疗联合应用CALGB30106JClinOncol2006 24 abstr7046 不适合于做化疗的局部晚期患者 erlotinib与放疗联合应用 60Gy 30次 同步后erlotinib维持治疗6个月 JCO2008 26 abstr7563 不适合于同步化放疗局部晚期NSCLC能否放疗TKI联用 与易瑞沙同步应用的放疗耐受剂量的剂量递增试验 研究者 樊旼 傅小龙 蒋国梁 治疗方案 吉非替尼 放疗开始第一天开始同期服用 胸腔放疗联合易瑞沙治疗的毒性反应 40例 JThoracOncol 2010 5 9 1382 90 预后好组 治疗前体重减轻 5 和或PS 2两个疗程化疗 泰素 卡铂 放疗同步IRESSA IRESSA巩固到进展或出现II级以上损伤出现 JThoracOncol 2010 5 9 1382 90 结果 2002年5月到2005年4月 63例患者进入本研究因为SWOG0023研究结果二提前中止研究 治疗副反应较历史上的化放疗同步治疗未见提高中位PFS中位OS预后差组 21例 13 4个月19个月预后好组 39例 9 2个月13个月治疗疗效与EGFR和KRAS的基因突变状况不相关 OSArmA21MArmB25M JClinOncol201129 3120 3125 JMIG PhaseIIItrialinstageIIINSCLC RANDOMIZE RT 66Gy 33F 6 6WPemetrexed 500mg m2 D1 22 43 Cisplatin 75mg m2 D1 2