重症院内获得性肺炎和抗生素选择

重症院内获得性肺炎和抗生素选择,浙江大学医学院附属第二医院ICU崔巍,院内获得性肺炎流行病学,占所有院内感染15-20%机械通气病人发生率明显增高（危险性增高21倍）发生250,000-300,000例次/年死亡20,000-30,000例/年（占医院内死亡总数15%）住院天数延长1-2周增加医疗费用12-20亿美元/年,院内获得性肺炎微生物学,55-85%由G-菌引起绿脓杆菌、肠杆菌属、不动杆菌20-30%由G+菌引起金葡菌40-60%患者存在多重病原菌感染ICU病房接受机械通气治疗患者绿脓杆菌和不动杆菌多见，30-50%，且多重耐药,院内获得性肺炎发生时间,早发型入院4天之内发生耐药性少见流感嗜血杆菌肺炎链球菌MRSA,迟发型入院4天后发生耐药性强绿脓杆菌肠杆菌不动杆菌,危险因素不可控制,病人相关-营养低下，低蛋白血症-高龄-ARDS，慢性肺疾患-气道保护能力下降-昏迷，烧伤，创伤-严重合并症-免疫状态低下 肿瘤、糖尿病,治疗相关-输血4u-颅内压监测-MV2d，PEEP-重新插管-曾使用抗生素治疗-机械通气时间长-ICU入住时间长-外科手术-免疫抑制剂治疗,危险因素不可控制,病人相关-营养低下，低蛋白血症-高龄-ARDS，慢性肺疾患-气道保护能力下降-昏迷，烧伤，创伤-严重合并症-免疫状态低下 肿瘤、糖尿病,治疗相关-输血4u-颅内压监测-MV2d，PEEP-重新插管-曾使用抗生素治疗-机械通气时间长-ICU入住时间长-外科手术-免疫抑制剂治疗,危险因素可控制,病人相关-胃内细菌定植，pH-大量误吸-吸烟-上呼吸道感染-口咽部G-杆菌定植-营养状态低下 营养方式 早期营养,治疗相关-H2阻滞剂，制酸剂-气管内插管-动静脉置管-肌松剂、镇静剂-频繁更换管路、冷凝水-鼻胃管-仰卧位-曾使用抗生素治疗-胃肠外营养-糖皮质激素,危险因素可控制,病人相关-胃内细菌定植，pH-大量误吸-吸烟-上呼吸道感染-口咽部G-杆菌定植-营养状态低下 营养方式 早期营养,治疗相关-H2阻滞剂，制酸剂-气管内插管-动静脉置管-肌松剂、镇静剂-频繁更换管路、冷凝水-鼻胃管-仰卧位-曾使用抗生素治疗-胃肠外营养-糖皮质激素,发病机制,交叉感染（手、手套）,器械消毒不严格,水或溶液受污染,口咽部细菌寄植,胃内细菌寄植,雾化吸入,返流误吸,气道吸入,肺部防御功能受损,菌血症,院内获得性肺炎危险因素,口腔分泌物吸入插管、解剖结构改变、神经肌肉疾病咳嗽反射减弱疼痛、无力、手术后大量G-菌定植曾经抗生素治疗、营养状态低下雾化设备、呼吸治疗设备污染,院内获得性肺炎危险因素（1）,长时间机械通气（48小时）,院内获得性肺炎预防,喂食避免返流和误吸呼吸治疗设备清洁、杀菌、消毒宣教术前病人疼痛控制使用镇痛剂以免呼吸功能和咳嗽反射受抑制,重症院内获得性肺炎定义,院内获得性肺炎严重程度分组,病情严重程度,轻-中度,重 度,危险因素,危险因素,无,有,无,有,任何时间,任何时间,任何时间,晚发型,早发型,第组,第组,第组,第组,第组,病情严重程度,一般状态较好，早发性发病(入院5天、机械通气4天)，无高危因素，生命体征稳定，器官功能无明显异常。,轻、中度,病情严重程度,意识障碍。 呼吸频率30次/min。 PaO260 mm Hg、PaO2/FiO2300，需行机械通气治疗。 血压90/60 mm Hg。 胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48 h内病变扩大50%。 少尿：尿量20 ml/h，或5天、机械通气4天)和存在高危因素者，即使不完全符合重症肺炎规定标准，亦视为重症。,第组,第组,第组,经验性治疗,轻、中症NP,*：不包括具有抗绿脓杆菌活性头孢菌素,经验性治疗,重症NP,院内获得性肺炎经验性治疗,临床适应征危重病感染和严重感染抗生素选择全面覆盖可能的病原体依据原发病及本院耐药状况监测结果选择针对G-杆菌碳青霉烯类抗假单胞菌头孢类与喹诺酮类或氨基甙类合用涂片革兰染色涂片见G+菌应加用万古霉素ICU中涂片发现G+球菌与培养金葡菌阳性率高度相关MRSA比例高,院内获得性肺炎经验性治疗,Leroy O, et al. Impact of adequacy of initial antimicrobial therapy on the prognosis of patients with ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med. 2003 Sept 12,抗生素初始治疗,死亡率（%）,VAP和机械通气时间的相关性,Fagon JY .Am Rev Respir Dis 1989;139(4):877-84,MV时间（天）,VAP发生率（%）,ARDS并发VAP死亡率更高,死亡率,院内获得性肺炎经验性治疗,Mortality(%),经验性抗生素使用的原则,及时、足量、广谱/联合,抗生素覆盖不足是影响预后的独立危险因素,147例(29.9%)覆盖不足，病死率61.9%;覆盖足够组病死率28.4%；相对危险度(RR)2.18,95%CI 1.77-2.69;P0.05);病死率：足够组37.5% v.s 不足组91.2% (p0.01)。,南美洲：内、外科ICU132例VAP,Luna et al. Chest.1996,最常见病原体和最初经验性治疗未覆盖比率VRE (n=17, 100%)CoNS (n=96, 21.9%) MRSA (n=46, 32.6%)念珠菌属 (n=41, 95.1%)铜绿假单胞菌 (n=22, 10%)结论：最初经验性治疗覆盖不足组与覆盖足够组比较，病死率明显增高。,如经验性初治方案覆盖不足，即使根据培养结果来变更不恰当的初治方案，其死亡风险仍比选用足够覆盖的初治方案有所增加,耐药菌感染是导致VAP病人死亡率高的重要因素,VAP的危险病原菌主要是高度耐药菌，包括：铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌等铜绿假单胞菌和不动杆菌所致VAP的病死率可高达87%，而其他细菌所致VAP的病死率相对较低，为55%革兰阳性菌中，MRSA或MSSA引起的VAP，病死率分别为86%和12%，MRSA所致VAP的死亡危险性比MSSA所致者高20.7倍,Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000; 165: 867903,VAP的常见病原菌,最常见的革兰阴性菌是铜绿假单胞菌，占25%左右最常见的革兰阳性菌为葡萄球菌，占22%左右，其中多数为MRSA,Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000; 165: 867903,VAP病原菌分布,Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000; 165: 867903,支气管镜检技术检出的VAP病原菌；数据来自24项研究1689例次VAP共2490株细菌,新型致病菌,革兰阴性杆菌ESBLs产Bush I 型酶的：克雷伯氏菌大肠杆菌绿脓杆菌肠杆菌属细菌（产气阴沟肠杆菌）沙雷氏菌不动杆菌（鲍曼不动杆菌）,肠杆菌VREMRSA艰难梭菌耐青霉素肺炎链球菌（PRSP)耐喹诺酮 淋球菌，大肠杆菌绿脓杆菌,绿脓杆菌,危重症感染的主要致病菌之一,下列病人中寄生率大于50 灼伤病人的皮肤 气管切开病人下呼吸道 肿瘤化疗病人的消化道 重症胰腺炎病人消化道 粒缺48小时后，75患者消化道,绿脓杆菌住院病人携带率明显上升,天然防御屏障受损 皮肤粘膜受损 留置导尿 气管切开免疫功能缺陷 主要是体液免疫（IgG、IgM）,绿脓杆菌屏障受损和免疫缺陷条件可致病,发生率 占院内感染的9.1 % 占严重感染的20%，新生儿败血症达25% 占住院病人革兰阴性菌感染的11.4% 占院内获得性肺炎的10 % 占免疫缺陷者感染的10 %,微生物基地8年监测英国医院内分离的绿脓杆菌的流行病学，发生频率，和抗生素的敏感性情况,绿脓杆菌持续向临床发起挑战,死亡率10年来无显著改变 肺炎中，死亡率可达43%(Fagon等1989)。如有菌血症，死亡率高达70%(Mandell等1993)。 中性粒细胞低下者，患有绿脓杆菌脓毒症的病人可在48小时内死亡。,微生物基地8年监测英国医院内分离的绿脓杆菌的流行病学，发生频率，和抗生素的敏感性情况,绿脓杆菌感染死亡率居高不下,在普通病房绿脓杆菌的耐药率没有明显增长 在ICU、灼伤病房中，绿脓杆菌耐药率增长明显，且不稳定，尤其是 环丙沙星、氨曲南。 活性较高的仍是：头孢他啶、亚胺培南、阿米卡星等。,绿脓杆菌耐药趋势,灭活酶或钝化酶 是其最重要的产酶株 染色体介导的C类内酰胺酶 可诱导的型酶 羧苄西林酶 氨基糖甙类钝化酶（质粒控制）藻酸盐生物膜，抗生素的渗透性障碍释放外分泌性颗粒，防御噬菌体攻击,绿脓杆菌多种耐药机制,CAZ、IMP、MEP在铜绿假单胞菌其耐药机制可以不同CAZ 主要是产酶IMP 主要是OprD2孔蛋白的缺失MEP 主要是主动泵出因此一种药物治疗失效更换另一种药物有可能成功,绿脓杆菌抗生素选择,应当根据不同情况合理选择应用抗生素。如果所在医院或病房三代头孢菌素耐药严重，则应当限制其使用，实施轮换策略，换用新的、更敏感抗生素。抗生素控制或监管策略： 限制不合理抗生素的使用 优化抗生素应用,绿脓杆菌抗生素选择,1994-2001间10575株革兰阴性菌的总耐药趋势,1994-2001间2125株绿脓杆菌的总耐药趋势,1994-2001间1868株大肠杆菌的总耐药趋势,1994-2001间1409株肺炎克雷伯菌的总耐药趋势,1994-2001间902株阴沟肠杆菌的总敏感趋势,1994-2001间411株嗜麦芽窄食单胞菌的总敏感趋势,32个医院 1994-2001年大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产生ESBLs百分率,101 66,319 263,260 229,356 270,300 150,158 164,数字为株数,%,浙医二院2002年耐药情况,浙医二院2002年耐药情况,6%-20%情况不是非常糟糕应该深入了解ESBLs的亚型中国的特点用中国的办法来解决,我国ESBLs发生率,六种抗假单胞菌药物的抗绿脓杆菌 的血清杀菌活性,Ref：Dan M. Chemotherapy 1995: 41:323-329,头孢他定应用于抗绿脓杆菌,当前耐药性升高情况下，头孢他定对绿脓杆菌依然敏感，而此类细菌是各种重症感染特别是重症肺炎的最常见的病原体之一，头孢他定是理想的目标治疗药物虽然多数研究显示头孢他定等抗假单胞菌类广谱抗生素，单药治疗重症感染与联合治疗一样有效，但在绿脓杆菌、不动杆菌、合并厌氧菌感染时仍主张联合治疗,三代头孢菌素在肠杆菌科细菌中存在交叉耐药。一种三代头孢菌素治疗失效时不要更换另一种三代头孢菌素，但在铜绿假单胞菌是例外。故若疑有铜绿假单胞菌感染，换为头孢他定是合理的CAZ、IMP、MEP在铜绿假单胞菌其耐药机制可以不同： CAZ 主要是产酶 IMP 主要是OprD2孔蛋白的缺失 MEP 主要是主动泵出 因此一种药物治疗失效更换另一种药物有可能成功,头孢他定应用于抗绿脓杆菌,应当根据不同情况合理选择应用头孢他定。如果所在医院或病房三代头孢菌素耐药严重，则应当限制其使用，实施轮换策略，换用新的、更敏感抗生素，待头孢他定敏感性恢复后仍有可能重新使用。抗生素控制或监管策略： 限制不合理抗生素的使用 优化抗生素应用,头孢他定应用于抗绿脓杆菌,Pathogen,Susceptible Pathogen,预防抗生素耐药,细菌 v.s 抗生素,S. aureus,抗生素耐药机制（1）,抗生素靶位结构改变，导致：抗生素结合力下降形成了阻止抗生素代谢的新的代谢通路,抗生素靶位结构改变,微生物细胞内,细胞壁,靶位,结合,抗生素,抗生素通常和细菌细胞表面的特殊蛋白结合,抗生素靶位结构改变,靶位改变,改变了的位点：阻止结合,抗生素通常和细菌细胞表面的特殊蛋白结合,微生物细胞内,细胞壁,抗生素,抗生素耐药机制（2）,抗生素摄取能力改变，导致：抗生素通透性下降反泵增加,Porin蛋白通道进入细胞,抗生素经细胞壁porin蛋白通道进入细胞内,微生物细胞内,细胞壁,抗生素,抗生素摄取能力改变通透性下降,新Porin蛋白通道使抗生素无法进入细胞内,新Porin通道进入细胞,微生物细胞内,细胞壁,抗生素摄取能力改变通透性下降,抗生素,进入,进入,抗生素摄取能力改变反泵增加,抗生素经细胞壁porin蛋白通道进入细胞内,微生物细胞内,细胞壁,Porin蛋白通道进入细胞,抗生素,进入,出来,主动泵出,抗生素一进入体内，就被细胞通过主动泵出的方法泵出细胞外,抗生素摄取能力改变反泵增加,微生物细胞内,细胞壁,Porin蛋白通道进入细胞,抗生素,抗生素耐药机制（3）,抗生素失去活性细菌获得基因，可以编码合成酶后使抗生素失活包括：-内酰胺酶氨基糖甙类钝化酶氯霉素乙酰转移酶,抗生素失活,靶位,结合点,酶,灭活酶使抗生素失活,微生物细胞内,抗生素,细胞壁,酶结合,酶和抗生素结合,抗生素失活,靶位,结合点,酶,微生物细胞内,抗生素,细胞壁,抗生素破坏,抗生素变构，无法结合,酶破坏抗生素或阻止与靶位结合,抗生素失活,细胞壁,靶位,微生物细胞内,抗生素,酶,Communication Between Providers,People,Procedures,VAP,Policies,Equipment & Devices,VAP surveillance rounds (observational periods between IC and nurses),Physicians,Nurses,Intubation/Extubation,Cleaning & maintenance of ventilator & components,Definition of VAP,Oral & Dental Care,Cleaning of ventilator & devices,Closed suction system, oral suction catheters, water, other suction devices, suction canisters/tubing,Mechanical ventilator (Heated humidifier or HME),Tracheostomy devices,Closed suctioning,Use of H2 antagonists/sucralfate,Handwashing,Filters,Pharmacists,Intubation/Extubation,Analysis of System Components Influencing the Occurrence of Ventilator-Associated Pneumonia,Nutritional Specialists,Nasogastric tubes,Placement & maintenance of nasogastric tube,Respiratory Therapists,Handwashing,Suctioning (closed/oral),Oral Care,Vent circuits, filters,Nebulizers,Multidose vials,Laryngoscopes,Resuscitation bags,Barrier equipment,Ventilator circuits,Tracheostomy care,Cleaning of laryngoscopes,Nebulizers,Suction canisters,Resuscitation bags,Placement and care of nasogastric tubes,Enteral feeding,Weaning,Self-extu