抗结核病药和抗麻风药

第四十一章 抗结核病药及抗麻风病Anti-tuberculosis and anti-leprosy drugs,结核病 由结核分枝杆菌引起的慢性传染病 全国现有结核病人 600万左右 年死亡人数25万左右 WHO估计全球每年发病人数约800万人 （特别是HIV高发地区TB发病率高）,（Anti-tuberculosis）第一线药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉 素、吡嗪酰胺第二线药：卡那霉素、阿米卡星、PAS、环丙 沙星、氧氟沙星、氨硫脲、环丝氨 酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺,抗 结 核 病 药,异烟肼（isoniazid, rimifon, 雷米封）,1952 年是抗TB作用最强的首选药,优 点,1. 给药途径广：po、im、v、腔内2. 穿透力强，体内分布均匀 （1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌 （2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨 组织 （3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿,3、耐药性可产生，但无交叉耐药 （1）耐药菌对人体毒力，治疗仍有效 （2）耐药不持久 （3）与其他药无交叉耐药 （4）合并用药，显著其耐药性4、疗效好，毒性低,作 用,作用强：MIC 0.025 g/ml 低浓度抑菌，高浓度杀菌(10 g/ml） 对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）,机理：可能为 （1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性 （2）抑制胞壁分支菌酸合成，使细胞丧失 耐酸性，疏水性和增殖力而死亡,耐药机制： 1、过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼 难以活化 2、菌膜通透性降低，药物摄取减少,药动学,吸收：快而完全，F为90%，12 小时达峰值浓度 t1/2 23 小时（慢代谢型）分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、 腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等代谢：肝乙酰化（快、慢型）排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸） 由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调 整剂量,临 床 应 用,治疗各型结核的首选药，联合用药,不 良 反 应,1. 神经系统 （1）C.N.S 一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神 兴奋，可逐渐消失 大剂量（500 mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神 经 错乱、惊厥等，故癫痫、 精神病史、嗜酒者慎用,快代谢型（黄种人占50%）：乙酰异烟肼 易致肝损害,异烟肼,乙酰异烟肼（肝损害）,乙酰化,（肝）,慢代谢型（黄种人占26%）：原型异烟肼 易致神经系统毒性,（2）周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过 敏、肌萎缩等 原因：VitB6缺乏所致宜补充VitB6 异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性拮 抗阻碍B6形成辅酶B6排泄 异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物， B6利用,2. 肝毒性,2）快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）,1）可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死,3）定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。,药物相互作用,1、肝药酶抑制作用， 苯妥英钠、双香 豆素、交感胺的血浓度 2、VitB6、皮质激素 本药疗效 3、乙醇增加其肝毒性,利福平（rifampicin） 1965,为利福霉素的人工半合成品橙红色广谱抗菌,抗 菌 作 用,1、G+、G-球菌：金葡、链、肺炎、 脑膜炎 2、TB 3、麻风杆,G-杆菌：变形、大肠、流感衣原体、支原体某些病毒,抗菌谱（广）,强,敏感,机理：抑制DNA依赖的RNA多聚酶 阻mRNA合成抑菌、杀菌,耐药性：易产生；不宜单用。可能是 RNA多聚酶亚单位突变， 结合,药 动 学,临 床 应 用,1、结核 适合于各型结核，联合用药 （加其他第一线药）2、麻风 为联合用药的必要组分，作用快、强3、其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染： 如：肺炎、 肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道 感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜 炎等,不 良 反 应,1、消化道刺激症状2、肝毒性：转氨酶、肝肿大、黄疸等 定期复查肝功能3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞 或“流感综合征”多见于大剂 量间歇疗法（12次/w）,4、神经系统：偶可有嗜睡、共济失调、精神 紊乱等5、致畸：早孕禁用6、诱导肝药酶 自身诱导 加速某些药物代谢：皮质激素、雌激素、 口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地 高辛、巴比妥类等,利福喷汀（rifapentine）利福定（rifandin）,特点1、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利 福平，有交叉耐药2、利福喷汀为长效，2次/w与利福平每日给 药疗效相当,乙胺丁醇 （Ethambutol）,1、抗菌作用 为一线抗结核药，细胞内、外抗 菌，对耐药株有效，但对其他细 菌无效 机制：与Mg 2+结合 抑制RNA合成,2、临床应用（1）单用可产生耐药性，需联合用药 （2）以15 mg/kg/d为宜 若 25 mg/kg/d，需定期做眼科检查3、不良反应：少见 （1）球后视神经炎：视力，红绿色盲，可逆性 与剂量疗程有关：剂量在15 mg/kg/d时，视 觉障碍1% ,若 25 mg/kg/d时达5% （2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症,链霉素（streptomycin）1944 为治疗TB的第一个药物,特点：1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼） 2、穿透力差（Vd=0.25 l/kg）：难进入细胞 对纤维化、干酪化厚壁空洞 骨结核 疗效差 结脑 3、易产生耐药性，必联合用药 4、毒性大，1g/d为宜，或2-3次/w，疗程23月,链霉素与PAS合用，降低耐药发生率,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在pH=7 时无活性） 2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液 可达高浓度） 3、无交叉耐药 4、毒性较大 （1）肝损害：转氨酶、黄疸 （2）诱发痛风、关节痛等（减 少尿酸排泄） 现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗,对氨水杨酸（para-aminosalicylic acid，PAS） 作用弱（为二线抗TB药） 特点 毒性小 单用无临床价值 作为联合化疗的辅助用药,抗结核药的用药原则,1、早期用药 如早期浸润性结核（1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区（2）病变可复性大，修复机能强2、联合用药（1）疗效 （2）延缓耐药性产生 （3）毒性（适当降低单药剂量） 以异烟肼为基础，加12种均可； 重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联,3、坚持全疗程规律用药 （1）长疗程法（18个月） 初始：较强药物联合治疗69个月左右 症状消失、空洞关闭、痰菌阴性 巩固疗效：继续用药至少一年。可联合 用药或间歇疗法（2次/w）,（2）短程疗法（6个月） 为强效疗法适于初治 1、一线药 三联或四联 2个月 2、异烟肼 + 利福平 4个月（可间歇疗法） 优点： 1、疗效好，复发率低 2、患者顺应性好，康复早 3、毒性反应轻,4、适量,剂量适当以保证疗效和避免毒性 病情、用药、复查等最好在医务人 员督视下，确保规范治疗,抗麻风病药（Anti-leprosy Drugs）,麻风病 病原为麻风分支杆菌 主要侵害皮肤和周围神经，中晚期 可累及深部组织和内脏器官,抗麻风病药,分类：砜类（氨苯砜）、利福平和氯法齐明应用原则：多种药物联合化疗。麻风反应：指治疗麻风反应有效，麻风分枝杆菌裂解释放的磷脂类颗粒引起的变态反应，并非病情加重。（沙利度胺对该反应有效）,砜 类,氨苯砜 常用，仍为临床上最有效的药物。苯丙砜醋氨苯砜,为前药，需在体内转化为氨苯砜或乙酰氨苯砜发挥作用,氨苯砜为首选药,特点 1、机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺） 2、皮肤病变部