BB滞剂在心力衰竭治疗中的指南和临床.ppt

倍他受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的指南和临床 中国医学科学院北京协和医学院心血管病研究所阜外心血管病医院心力衰竭诊治中心张健杨跃进 TheNobelPriceCommitteeinrecognitionofSirBlack sworkdeclared1988 blockerswerethegreatestbreakthroughwhenitcomestopharmaceuticalsagainstheartillnesssincethediscoveryofdigitalis200yearsago 自从200年前发现洋地黄以来 受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破 受体阻滞剂发展史 1894年 发现肾上腺 肾上腺激素1948年 Ahlquist发现 和 受体1958年 发现 受体阻滞剂1962年 pronethalol 丙萘洛尔 治疗心绞痛 后因致癌性被淘汰1964年 心得安上市 治疗心绞痛和高血压 发明者英国JamesBlack爵士因此荣获1988年诺贝尔奖1970s以来广泛用于治疗高血压 冠心病 近年心力衰竭2004年 欧洲ESC关于 受体阻滞剂专家共识 受体阻滞剂在心衰中的应用历史 Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中静注普萘洛尔改善心衰的症状Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验 观察了扩张性心肌病中 阻滞剂治疗的经验80年代初 在B HAT试验中 首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率 ESC共识 阻滞剂治疗慢性心力衰竭 有症状 稳定 LVEF降低NYHAII IV 改善生存率 IA无症状 有心梗史 左室收缩功能不良IA无症状 无心梗史 左室收缩功能不良IBCHF收缩功能尚好 降低心率 IIaCAMI后 急性 代偿性心力衰竭IIaBCHF急性失代偿后病情稳定IA EuropeanHeartJournal 2004 25 1341 1362 2005年ESC急性心力衰竭诊断治疗指南 在明确急性心力衰竭且肺部湿罗音较多的病人 使用 受体阻滞剂应当很小心 当这些病人伴有心肌缺血和心动过速时 可考虑静脉注射美托洛尔 推荐强度 b级 证据水平C然而 在急性心肌梗死病人发生急性心力衰竭而病情稳定后 应当尽早使用 受体阻滞剂 推荐强度 a级 证据水平B慢性心力衰竭病人在急性发作且病情稳定后 通常4天后 应当开始使用 受体阻滞剂 推荐强度 级 证据水平A 阻滞剂抗心力衰竭机制 改善左室结构和功能 缩小LV容量 增加EF降低心率 延长舒张期充盈和冠脉舒张期灌注时间降低心肌耗氧量抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸释放 改善心肌能量代谢上调 受体密度和亲和力减少氧化应激有一定的抗心律失常的作用 TheEvolvingHistory Beta blockadeinCHF CIBIS IILancet1999年 353 9 13MERIT HFLancet1999年 353 2001 07COPERNICUSNEnglJMed2001年 344 1651 8 受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验 BlockersinChronicLeftHeartFailure ThethreelandmarktrialsonbetablockersinCHF Beta BlockersinHeartFailureAll CauseMortality B Blocker TherapyinCHF NYHAIINYHAIIINYHAIVIschemicNonischemic Effectofbeta blockadeonsurvivalinCHF LevelofEvidenceA 00 511 52 relativeRiskand95 Interval CIBISIIMERIT HFUSCarvedilol program EstablishedTherapyofChronicLeftHeartFailure 1 Diuretics2 ACE Inhibitorsor andAT1 receptorantagonists3 blockers Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol 4 Aldosteroneantagonists spironolactone eplerenone 5 Digital lowdoses 6 Devices CRT ICD ESCGuidelines EurHeartJ2005AHA ACCGuidelines Circulation 2005 2004ESC共识 阻滞剂治疗心力衰竭 小量开始 缓慢加量 美托洛尔控释制剂12 5 25mgQD每2周剂量加倍至200mgQD卡维地洛 达利全 3 125mgBID每2周剂量加倍直至25mgBID比索洛尔 康忻 1 25mgQD每2周剂量加倍直至10mgQD每2 4周增加一次剂量 达最大耐受剂量后维持 不按照患者的治疗反应来定剂量 传统做法是开始使用一种ACE抑制剂 例如依那普利1 25 2 5mg每日两次通常每隔2 4周剂量加倍 直至10mg每日两次以后再开始使用 受体阻滞剂若您将 受体阻滞剂 例如比索洛尔 作为起始药物 且将获得怎样的结果呢 心力衰竭的起始治疗 CIBIS III 目的 用非劣效分析比较先用比索洛尔然后合用依那普利或相反用法在减少总死亡和总住院率的疗效入选标准 65岁 NYHAII III级 EF 0 35是第一个也是迄今惟一一项在CHF病人先使用 受体阻滞剂后使用ACE抑制剂与先使用ACE抑制剂后使用 受体阻滞剂比较安全性和疗效的临床研究 ACE抑制剂和 受体阻滞剂 特别是后者 没有很好地使用或增加剂量与ACE抑制剂相比 受体阻滞剂使用的病人数量更少 而且使用的病人也往往达不到理想剂量ClelandJGetal IMPROVEMENT Lancet2002 360 1631 9 KomajdaMetal TheMAHLERsurvey EurHeartJ2005 26 1653 59 KomajdaMetal TheEuroHeartFailureSurvey EurHeartJ2003 24 464 74 CIBISIII研究的合理性 新诊断的CHF病人 在早期具有较高的死亡率主要是死于猝死 受体阻滞剂减少猝死的作用可能优于ACE抑制剂 受体阻滞剂与ACE抑制剂从未进行过直接比较 CIBISIII研究的合理性 交感神经系统在疾病早期即被激活RAAS系统则在较晚时期被激活在病理生理学方面 以 受体阻滞剂作为起始治疗药物是合理的研究以 受体阻滞剂或ACE抑制剂作为治疗CHF起始药物具有重要价值 CIBISIII研究的合理性 先使用比索洛尔 o d 先使用依那普利 b i d 比索洛尔o d 依那普利b i d 比索洛尔o d 依那普利b i d 周 研究结束 1 2 5年 0246810 262830323436 周 研究结束 1 2 5年 第一种药剂量递增 第一种药剂量递增 第二种药剂量递增 维持治疗 第二种药维持治疗 22 100周 16 94周 1 25 2 5 3 75 5 0 7 5 1 25 2 5 3 75 5 0 7 5 2 5 5 0 2 5 5 0 随访 10 0mg 10 0mg 10 0mg 10 0mg 研究设计 比索洛尔o d 依那普利b i d 0246810 262830323436 Willenheimeretal Circulation 2005 112 2426 2435 维持治疗 第二种药剂量递增 第二种药维持治疗 意向治疗 ITT 人群 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 先使用比索洛尔 先使用依那普利 按方案治疗 PP 人群 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 主要联合终点 无终点事件 无终点事件 B E比E B163例比165例RR0 97 95 CI0 78 1 21 非劣性P 0 046 B E比E B178例比186例RR0 94 95 CI0 77 1 16 非劣性P 0 019 503498 356353 265259 8073 505505 389388 291277 8776 月 月 在按方案治疗人群 先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利在意向治疗人群 先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利并具有显著性 处于危险的例数 处于危险的例数 危险降低3 危险降低6 Willenheimeretal Circulation 2005 112 2426 2435 整个研究期总住院率 ITT分析 50 60 70 80 90 100 0 6 12 18 277 76 387 289 85 386 无住院比例 505 505 月 处于危险的例数 先使用比索洛尔 先使用依那普利t B E比E B151比157例病人住院治疗RR0 95 95 CI0 76 1 19 P 0 66 危险下降5 Willenheimeretal Circulation 2005 112 2426 2435 整个研究期总死亡率 ITT分析 75 80 85 90 95 100 0 6 12 18 368 125 470 379 117 475 B E比E B65例比73例死亡RR0 88 95 CI0 63 1 22 P 0 44 存活率 月 505 505 先使用比索洛尔 先使用依那普利 处于危险的例数 危险降低12 Willenheimeretal Circulation 2005 112 2426 2435 单药治疗期末总死亡率 ITT分析 80 85 90 95 100 0 1 2 3 4 5 6 492 473 458 448 434 254 495 481 463 453 446 234 505 505 B E比E B23例比32例死亡RR0 72 95 CI0 42 1 24 P 0 24 存活率 月 处于危险的例数 先使用比索洛尔 先使用依那普利 危险下降28 Willenheimeretal Circulation 2005 112 2426 2435 随访1年的总死亡率 ITT分析 75 80 85 90 95 100 0 6 12 470 368 475 379 505 505 B E比E B42例比60例死亡RR0 69 95 CI0 46 1 02 P 0 06 存活率 月 处于危险的例数 先使用比索洛尔 先使用依那普利 危险降低31 Willenheimeretal Circulation 2005 112 2426 2435 CIBIS III 结论 在总死亡和住院的联合终点方面 先用比索洛尔不劣于先用依那普利 2组安全性比较无明显差别 先用比索洛尔不应成为问题随访1年总死亡率较先用依那普利显著下降CIBIS III提示医生可以根据患者的情况选择先用比索洛尔或依那普利 阜外心血管病医院心力衰竭监护病房144例中重度心力衰竭患者有创血液动力学监测下的治疗与临床资料的浅析 144例中重度心力衰竭患者基本临床特征 例数144年龄51 3 13 6性别男112 77 8 女32 22 2 诊断扩张型心肌病7350 7 缺血性心肌病3222 2 瓣膜性心脏病术后1711 8 其他2215 3 144例中重度心力衰竭患者基本临床特征 NYHA分级II8 3 III37 5 IV54 2 血压收缩压108 4 19mmHg舒张压71 5 17mmHg心率82 8 17 3bpm 144例中重度心力衰竭患者基本临床特征 胸片肺淤血或水肿64 6 心脏超声LA45 3 10 7mmLV67 0 13 0mmEF33 8 12 4mmPAP39 0 17 2mmHg 144例中重度心力衰竭患者基本临床特征 144例中重度心力衰竭患者基本临床特征 治疗药物利尿剂100 地高辛100 ACEI72 受体阻滞剂 131例 91 安体舒通100 硝普钠或硝酸甘油100 多巴胺或多巴酚丁胺100 治疗前后有创血液动力学指标的变化 13例未使用患者分析 风心病术前2例房颤伴长间歇1例IIIAVB1例急性左心衰2例哮喘2例肺动脉高压1例心动过缓2例心脏移植术前2例 受体阻滞剂使用情况 监护室中应用 受体阻滞剂的经验监测 出入液量严格保证使用 受体阻滞剂初期负平衡必须出量 入量 每日多时间段统计 体重晨起体重的测量更为准确的反映了患者昨日全天的出入量情况 血压和心率心率 55次 min 血压 90 60mmHg 特别注意较基础血压和心率下降的程度 二 三度房室传导阻滞应将 受体阻滞剂减量或停用 恰当掌握 受体阻滞剂 心衰加重心衰减轻 受体阻滞剂加重心衰 静脉血管活性药物利尿剂ACEI 新近的 受体阻滞剂评价生存试验 BEST 并未观察到 受体阻滞剂布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效 可能与布新洛尔 和美托洛尔及卡维地洛不同 有内在拟交感活性作用有关 在MERIT HF研究中 NYHAIV级心衰患者的病死率虽然在美托洛尔组显著低于安慰剂组 15 9 对21 1 但死亡和住院率的综合终点在美托洛尔组却比安慰剂组更高 47 8 对43 4 受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定 阻滞剂治疗严重心衰 Background ViciousCircleofIschemiaandanAHFattack Ischemicheartdisease Acuteheartfailure Ischemiaattack ChronicHeartFailure Objective Toinvestigatewhetherthetreatmentofintrovenousbeta blockerinfusionontheimprovementofcardiacischemiamayfurtherimprovetheacuteheartfailuresoastofindamethodinthemanagementofthisseverecondition SelectionofPatients patientswithIHFandLVEF 45 ThepatientsareundergoinganacuteaggravationTypicalsymptomsofacuteleftheartfailurewithorwithoutpulmonaryedema EachpatientsmusthasanischemicevidenceofECGchanges TheBPandHRareincreasingduringtheAHFonset NotwellrespondedtotheroutinetreatmentofAHF includingdiureticandvasodilatationagents Methods MetoprololintravenousinfusionDosage Titratefromlowdose1 5mgpertime uptitrateto20mgOraladministrationaftersymptomswererelievedPaycloseattentiontotheHR BP STsegmentchanges CharacteristicbeforeAHFattack BasicdiseasesofPatients CharacteristicsatonsetofAHF ThecharacteristicafterAHFattack Safety Amongthe15treatedpatients therewerenopatientsaggravatedorprogresstodeath Case1 Patientcharacteristicsatadmissionandtreatmentresponse Malepatient 74yrsoldHistoryofOMIfor7yrs inferiorandanteriorwall Presentillness inrecentyears thepatienthassufferedfromexcertionalchestpainandnocturnalparaxysmaldyspneawithheavysweatingandwhitefoamsputumseveraltimes Thistimeheisreenterthehospitalforthereasonagain PE BP120 80mmHg ralescanbeheardatlowerlungsofbothside HR80bpm nomurmurscanbeheard UCG LA54mm LV67mm LVEF38 Case1 InitialDiagnosisIschemiccardiomyopathy OMI anteriorandinferiorwall Cardiacdilatation Cardiacfunction NYHAIVDiabetes 2type AfterroutinetreatmentofCHFandischemia thesymptomswererelievedsignificantely Case1 AcuteonsetofheartfailureInthemorningatthefourthdayafterbreakfast thepatientsufferedseveredyspneaandorthopneawithsweatingheavilyagain Ralescanbeheardatallfieldofbothlungs BP145 65mmHg HR96bpm ECG STsegmentssignificantlydepressedinV5 V6 I aVLleads V1 V3 AVRelevatedChestX rayshowedpulmonaryedema Treatments Routinetreatmentofacuteheartfailurewithhighdosesoffrusemide nitroglycerin nitroprusside morphineetc Howeverthepatients symptomsdidnotimproveinabouthalfanhour Metoprololwasgiventopatientsbyintravenousinfusionatatotaldoseof15mgwithin15minutes Case1 After30minutes HRwasloweredto70bpm thesymptomofdyspneawassignificantlyrelieved Ralesinbothlungswerealsodiminished STsegmentswasreturnedandbecomeanLBBB ChestX rayattheseconddayshowedpulmonaryedemaofbothlungswassignificantlyabatement Case1 Case1 Fig 1AHFonsetfollowedbyischemiaattack Case1 Fig 1AHFrelievedafterintro