继发性甲旁亢治疗的思考溉纯和胜普乐的临床有效性简约版2015

SHPT治疗的思考,-溉纯及胜普乐的临床有效性,内容,国内SHPT治疗挑战及目标PTH药物治疗的选择-溉纯 vs口服骨化三醇-胜普乐总结,2017/12/3,3,继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）的危害,达标患者%,中国ESRD患者SHPT治疗达标率低,1. Kim J, et al. JASN. 2003;14:269A.2. Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116.,孤立的单个指标并不能反映全部情况 (EVOLVE),Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int Suppl 2010;117:S1021,需要综合评估,为取得最佳效果，我们应该专注哪些指标？,SHPT治疗目标：PTH、Ca、P,KDIGO.Kid Int.2009; 76 (Suppl 113):S1-S130 ；K/DOQI.Am J Kidney Dis. 2003(suppl 3):S1-S170慢性肾脏病-矿物质和骨异常诊治指导.中华肾脏病杂志.2014(Z1):1-69,7,Regidor DL, et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Nov;19(11):2193-203.,1.5,1,0.9,0.8,1st 2nd 3rd 4th 5th 6th 7th 8th 9th 10th,PTH和碱性磷酸酶的十分位数,全因死亡相关风险,全段PTH,AP正常范围40-120 IU/L,目标骨转化率,较低的骨转化率,SHPT治疗目标：碱性磷酸酶,为取得最佳效果，我们应该综合评估，兼顾治疗,甲状旁腺激素磷钙碱性磷酸酶/骨碱性磷酸酶骨组织形态学维生素D,内容,国内SHPT治疗挑战及目标PTH药物治疗的选择-溉纯 vs口服骨化三醇-胜普乐总结,如何综合评估国内PTH治疗药物？,口服骨化三醇溉纯（静脉骨化三醇）选择性维生素D受体激动剂（胜普乐）/ 即将上市拟钙剂,口服骨化三醇,溉纯,胜普乐,控制不佳,控制不佳,控制不佳,PTH 300 or 600 pg/dL,甲旁切除术,拟钙剂,与口服制剂比较，溉纯药代动力学更具优势,与口服制剂比较,溉纯血药浓度达峰时间早，峰值浓度提高达四倍以上，更有效作用于维生素D受体，抑制PTH分泌,透析治疗的低血钙患者接受2g溉纯或等量1,25-(OH)2D3口服制剂后血清1,25-(OH)2D3水平,Slatopolsky E, et al. J Clin Invest.1984;74(6):2136-43; Andress DL, Am J kidney Dis.2001;38(suppl 5)S41-44,溉纯的药代动力学参数,National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism andDisease in Chronic Kidney Disease.Am J Kidney Dis 42:S1-S202, 2003 (suppl 3),静脉间断给予骨化三醇比每日口服能够更加有效地降低血清PTH 的水平。(证据),指南推荐：骨化三醇注射液疗效优于口服制剂,荟萃分析对比了静脉与口服骨化三醇治疗对降低iPTH的疗效，结果显示，静脉骨化三醇比口服制剂更能有效降低iPTH水平,-2,0,口服,静脉,Indridason et al.Caravaca et al.Liou et al.Fisher and Harris汇总效应规模,Page S96,与口服制剂相比，溉纯有效抑制甲状旁腺增生,Taniguchi M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008;23(11)3662-9.,SHPT早期阶段，长期口服骨化三醇治疗患者甲状旁腺总体积显著增大，而静脉骨化三醇治疗患者则无显著变化,一项前瞻性随机研究，60例伴iPTH水平在100300pg/mL每周三次接受血透治疗至少6个月患者随机接受骨化三醇口服或静脉治疗，初始给药方案分别为：口服组0.25g，1次/天；静脉组0.5g，3次/周于血透结束时静脉给予，疗程12个月。,溉纯对于肾性骨病的作用,长期静脉注射骨化三醇治疗(每周三次)可降低骨形成率、成骨细胞的类骨质比例以及纤维化程度,Andress DL, et al. NEJM, 1989. 321:274-9,骨形成率(m2/mm2/天),成骨细胞性类骨质表面积百分比(占总表面积的比例%),纤维化程度(占组织面积的比例%),*,*,“对于口服骨化三醇难以见效的纤维性骨炎患者或有甲状旁腺切除指征的患者应该首选考虑骨化三醇静脉治疗。”,成骨细胞类骨质表面积：立方形的成骨细胞占总表面积的百分比骨内膜纤维化程度：纤维化组织面积占组织面积的百分比骨矿化沉积率：2次四环素标记间的距离与2次四环素服药间隔时间之比骨形成率：骨矿化沉积率与四环素标记的骨表面积的乘积,* 治疗前后数值差异p800 pg/mL,帕立骨化醇可有效降低骨化三醇难治患者的PTH水平,前瞻性开放标签研究，入组血透患者经6个月骨化三醇治疗仍为中重度SHPT。患者从骨化三醇转换为帕立骨化醇治疗 (按1:3或1:4剂量比例转换) 并随访16个月帕立骨化醇在降低PTH方面具有明确疗效，经16个月治疗后钙磷水平未显著改变在iPTH 800 or 介于 600 800 pg/mL之间的患者中，每次透析时的平均剂量呈逐渐降低趋势在两个iPTH水平组中，第16个月时的帕立骨化醇单次透析剂量仅为基线开始时的20%,基线iPTH水平600 800 pg/mL,12,Llach F, et al. Am J Kidney Dis.2001;38(5Suppl5):S45-50,-14%P = 0.022,13,Lund RJ, et al. Am J Nephrol.2010;31(2):165-70,肠道钙吸收百分比 %,本研究为一项单中心、双盲、双模拟、随机化、阳性对照、交叉研究，旨在评估按1:3剂量比例将骨化三醇转换为帕立骨化醇后对患者肠道钙吸收的影响。研究共入组的22例维持性血液透析患者，随机分入AB序贯组（第1阶段6g帕立骨化醇+安慰剂，第2阶段2g骨化三醇+安慰剂，每阶段为期14天，期间间以8天洗脱期）或BA序贯组（第1阶段2g骨化三醇+安慰剂，第2阶段6g帕立骨化醇+安慰剂）接受治疗。,在具有等效iPTH抑制作用的剂量下帕立骨化醇治疗患者的肠道钙吸收比骨化三醇治疗患者少14%,胜普乐对肠道钙吸收的影响少于骨化三醇,14,Mittman N, et al, Kidney Int. 2010;78(Suppl 117):S33-6,胜普乐比骨化三醇引起的不良事件更少,本研究为一项单中心交叉研究，先接受骨化三醇治疗至少一年，然后转入帕立骨化醇治疗（共2年），剂量按照1:3，进行疗效和安全性比较。,55,39,211,164,225,186,111,69,P=0.046,P=0.002,P=0.03,P=0.0005,N=59,24,61/109,39/102,p=0.016,达到iPTH150-300pg/mL的患者（%）,30/52,16/49,IMPACT研究:胜普乐治疗iPTH达标率更高,更多帕立骨化醇治疗患者达到KDOQI目标范围，持续稳定控制PTH,静脉亚组,静脉亚组,Ketteler M et al. Nephrol Dial Transplant 2012,27(8), 3270-3278,IMPACT研究:胜普乐有效剂量逐渐降低,时间 (周),随着治疗进行：帕立骨化醇平均剂量逐渐降低而西那卡塞的平均剂量逐渐增加,静脉亚组,Ketteler M et al. Nephrol Dial Transplant 2012,27(8), 3270-3278Cozzolino M et al. Nephrol Dial Transplant 2014,29(4), 899-905,IMPACT研究:胜普乐有效降低骨转运生化指标,AP: 碱性磷酸酶BSAP:骨特异碱性磷酸酶,* p0.05,静脉亚组,Ketteler M et al. Nephrol Dial Transplant 2012,27(8), 3270-3278 Cozzolino M et al. Nephrol Dial Transplant 2014,29(4), 899-905,帕立骨化醇组AP和BSAP显著下降而西那卡塞+VDRA组则升高,IMPACT研究:胜普乐对钙磷影响更小,血Ca均值 10.5 mg/dL（第21-28周）,静脉亚组,Ketteler M et al. Nephrol Dial Transplant 2012,27(8), 3270-3278Cozzolino M et al. Nephrol Dial Transplant 29(4), 899-905 (2014),Teng M, et al. N Engl J Med.2003;349(5):446-56,生存率%,时间 (月),胜普乐治疗给患者带来更多生存获益,100806040,0510152025303540,P0.001,骨化三醇(n=38378),Kaplan-Meier生存曲线：在随访期内维持帕立骨化醇或骨化三醇治疗的患者的生存率。,本研究为美国36个月长期血液透析患者的回顾性队列研究。帕立骨化醇组3年生存优势比骨化三醇组高16%。,帕立骨化醇(n=29021),相比骨化三醇治疗患者帕立骨化醇治疗患者的3年生存优势增加16%,Schumock GT et al. Nephron Clin Pract ,2011,117(2), c151-9,帕立骨化醇组PTx发生率相比西那卡塞组降低74%帕立骨化醇组从开始药物治疗到PTx的时间数值上比西那卡塞组更长(535天 VS 443天, p=0.377)根据Cox比例风险模型校正年龄、性别、肥胖、明显不同的合并症和血透时间后，帕立骨化醇组校正后的PTX风险比西那卡塞降低79%,从治疗开始到PTX的时间,帕立骨化醇长期治疗降低PTx发生率达79%,一项回顾性队列研究（2