三唑类药物方兴未艾的发展史

三唑类抗真菌药物-方兴未艾的发展史,临床需求刺激药物研发,侵袭性真菌感染越来越多的出现在如下患者中。,侵袭性真菌感染的高发病率和高死亡率刺激了抗真菌药物的研发。,Cold Spring Harb Perspect Med 2014; doi: 10.1101/cshperspect.a019703,最早上市的抗真菌药物-多烯类,Cold Spring Harb Perspect Med 2014; doi: 10.1101/cshperspect.a019703,最广泛使用的抗真菌药物-三唑类,Cold Spring Harb Perspect Med 2014; doi: 10.1101/cshperspect.a019703,Outline,三唑类药物分子特点,化学研究与应用,2007,19(7):721-730,Xiao L et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:568574.,备注：铁原子标注为绿色；唑类药物标注为黄色Aspergillus fumigatus (AF-CYP51A) and Candida albicans (CA-CYP51).,AF-CYP51A,唑类与AF-CYP51A结合,1. NOXAFIL (posaconazole) Oral Suspension Prescribing Information. March 2010.2. Xiao L et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004:48;568574.,三唑类药物的化学结构,结构差异与交叉耐药,Xiao L et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:568574.,紧凑结构唑类：氟康唑/伏立康唑,长链结构唑类：伊曲康唑/泊沙康唑,紧密结构唑类仅通过channel 1接近铁卟啉；长链结构唑类还可以通过channel 2接近铁卟啉；两者交叉耐药少。,Outline,三唑类药物抗真菌谱,Russell E. Lewis, Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817,Outline,三唑类药物的生物利用度,T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表观分布容积； CL：表观总清除率,1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.,三唑类口服药物的注意事项,氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑 中国说明书,三唑类药物的体内分布,T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表观分布容积； CL：表观总清除率,1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.,氟康唑在密闭组织分布良好：如CSF伏立康唑可以在密闭组织分布伊曲康唑/泊沙康唑不可透过密闭组织，但在脂溶性组织有较高分布：如肺部,三唑类药物的代谢,T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表观分布容积； CL：表观总清除率,1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.,代谢与药物间相互作用,诱导或抑制药物代谢酶，加速或减弱其它药物的代谢是药物相互作用的主要机制,药物间相互作用-三唑类之间存在很大差异,Dodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39,特殊人群-肝功能不全患者的PKPD变化与剂量调整,Curr Fungal Infect Rep (2010) 4:120128氟康唑中国说明书 美国说明书 伏立康唑中国说明书 伊曲康唑美国说明书 泊沙康唑中文说明书,特殊人群-肾功能不全患者的PKPD变化与剂量调整,Curr Fungal Infect Rep (2010) 4:120128氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑中文说明书,Outline,氟康唑/伏立康唑常见不良反应-来自说明书,氟康唑常见不良反应（发生率在1%-10%之间）,伏立康唑很常见不良反应（发生率10%）,伏立康唑常见不良反应（发生率在1%-10%之间）,氟康唑、伏立康唑中文说明书,伊曲康唑药物不良事件-来自注册研究,伊曲康唑：来自于四个PKPD研究、1个非对照和4个对照研究的结果。可能/确定药物相关不良事件（2%),伊曲康唑中文说明书,泊沙康唑药物不良反应-来自注册研究,Cornely OA et al. N Engl J Med. 2007;356:348359泊沙康唑中国说明书,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, 54(6):24092419,1989-2009年，共39个RCT研究，共涉及8745患者Meta分析,三唑类药物因严重不良反应导致的停药,另将37个非RCT、个案、回顾研究共3191例患者加入分析（total= 11,936):,唑类药物安全性的special warning,Gavarkar et al., IJPSR, 2013; Vol. 4(11): 4083-4089,Outline,三唑类药物中国适应症,氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑 中国、欧盟、美国说明书,中国适应症,三唑类药物欧美适应症,氟康唑/伏立康唑/伊曲康唑/泊沙康唑 美国、欧盟说明书,三唑类药物药学特征小结-氟康唑,药理学数据：第一代紧凑型三唑类药物亲水性，体液渗透性好中枢分布良好抗菌谱：念珠菌、隐球菌不覆盖曲霉菌、非白念珠菌活性差药物相互作用：CYP3A4 、CYP2C8/9，影响免疫抑制剂浓度特殊人群用药及安全性：肾功能不全：调整用量；有肝毒性，肝功能不全者慎用,*Haematologica 2009; 94:113-122 N Engl J Med 1992;326:845-51,伊曲康唑,药理学数据：第一代长链型三唑类药物亲脂性，肺组织分布好不能在中枢分布抗菌谱：不覆盖接合菌念珠菌、曲霉菌有耐药出现药物相互作用：CYP3A4 、CYP2C8/9特殊人群用药及安全性：肝肾功能不全患者均慎用心脏毒性,*JAC (2006) 57,317325,伏立康唑,药理学数据：第二代紧凑型三唑类药物亲水性，体液渗透好可以在中枢分布抗菌谱：不覆盖接合菌药物相互作用：CYP3A4 、CYP2C8/9，CYP2C19特殊人群用药及安全性：肾功能不全不需调整用量（仅限片剂），但中到重度肾功能不全不能使用注射剂（赋形剂环湖精的肾毒性）。轻到中度肝功能不全需减量。肝功能障碍、视觉障碍、精神异常,*Blood. 2010;116(24): 5111-5118,泊沙康唑,药理学数据：第二代长链型三唑类药物亲脂性，肺组织分布好抗菌谱：覆盖念珠菌、曲霉菌、接合菌、镰刀菌、隐球菌药物相互作用：仅为CYP3A4 抑制物特殊人群用药及安全性：肝、肾功能不全不需调整用量,*Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, et al. N Engl J Med. 2007;356(4):348-59.,尽管现有的药物能够满足临床的基本需求，但侵袭性真菌感染的疗效仍不尽如人意，且发病率在逐年升高。,Cold Spring Harb Perspect Med 2014; doi: 10.1101/cshperspect.a019703,临床表现非特异性影像学表现非典型性真菌培养阳性率低G试验和GM试验假阳性率较高PCR（敏感性92.3%，特异性94.6%）技术可快速、早期诊断IFI，但尚未应用于临床,IFI诊断面临的尴尬现状,IFI治疗面临的尴尬现状,IC治疗,N Engl J Med, 2002, 347(25):2020-2029. Lancet, 2005, 366(9495):1435-1442. Clin Infect Dis, 2003, 36(10):1221-1228NEJM.2002,347:408-415.,IA治疗,IFD现状,“上工治未病， 不治已病， 此之谓也”。-预防治疗成为对高危患者治疗的有效策略,Haematologica 2009; 94:113-122 N Engl J Med 1992;326:845-51,真菌预防史-首个上市药物氟康唑成为金标准,氟康唑,RCT研究,Meta分析,伊曲康唑-与氟康唑相比，患者没有生存获益,伊曲康唑的不良反应相对较多，如胃肠道反应、心脏毒性，且停药比例较高，限制了临床使用，这也导致了伊曲康唑预防用药在生存分析方面未能优于氟康唑。,伏立康唑-与氟康唑相比，患者没有生存获益,最近的两项RCT研究显示伏立康唑在IFD与IA发生率，以及生存分析方面与氟康唑或伊曲康唑无统计学差异。此外，有研究显示伏立康唑的使用可能导致突破性毛霉感染的发生率增加。,泊沙康唑-与氟康唑相比唯一具有生存获益,三唑类药物预防疗效小结,预防药物的指南推荐,A-I,曲霉发病机理,Filler and Sheppard. PLoS Pathog. 2006 Dec;2(12):e129,第一步：感染肺泡,第二步：侵犯血管,为什么泊沙康唑有更好的预防效果？,药物高分布，预防感染,三唑类药物在肺泡的分布,红色黄色0.5血浆浓度；绿色5血浆浓度X-人体研究数据；O-动物实验数据,Timonthy Felton, et al. Clinc. Microbiol. Rev 2014, 27(1):67,Campoli et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011 ;55(12):5732-9.,血浆50