原发中枢淋巴瘤治疗策略

原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗策略海军总医院神经外科王亚明流行病学 原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一类 罕见 的 侵袭性 非霍奇金淋巴瘤 占所有结外淋巴瘤 46% 占所有原发 CNS肿瘤的约 3% 年化发病率 0.47 / 100,000人 中位相对生存 (RS)期 14个月Ferreri A & Marturano E, Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(1):119-30; NCCN Guideline for Central Nervous System Cancers, version 1.2013;Villano JL et al, Br J Cancer. 2011;105(9):1414-8; OBrien PC, Seymour JF. Lancet. 2009 Oct 31;374(9700):1477-8.病灶分布部位 %大脑半球 38%丘脑 /基底节区 16%胼胝体 14%脑室旁 12%小脑 9% l PCNSL除易累及脑实质外，约有 20%的病人有眼部的受累。l PCNSL易侵袭室管膜下的组织，进而通过脑脊液播散至脑脊膜。l 约有 16%的病人有脑脊膜的受累。l 单纯软脑膜受累而无脑实质占位表现的病人在PCNSL中所占的比例不足5%。病理类型病理类型 %DLBCL 90-95%Burkitt 5%边缘带 3%T细胞 2-3%临床表现 由于 PCNSL具有多病灶特点，因此患者表现出多种临床症状 局灶性缺损 (70%) 神经精神性症状 (43%) 高颅内压 (33%) 癫痫 (14%) 头疼、眼部症状、精神错乱、嗜睡等Ferreri A & Marturano E, Best Pract Res Clin Haematol. 2012;25(1):119-30IESLG预后指数 国际结外淋巴瘤研究组 (IESLG)对 378名免疫系统正常的PCNSL患者进行回顾性分析 5个独立不良预后因子： 年龄 60岁 ECOG体能评分 (PS)24 血清 LDH水平高于正常值 CSF蛋白水平高于正常值 深部脑区 *受累Ferreri A et al, J Clin Oncol 2003;21(2)266-72* 深部脑区包括基底核、胼胝体、脑室周围区、脑干和 /或小脑IESLG预后指数 国际结外淋巴瘤研究组 (IESLG)对 378名免疫系统正常的PCNSL患者进行回顾性分析 5个独立不良预后因子 3个风险等级 低危组01 个不良预后因素 中危组23 个不良预后因素 高危组45 个不良预后因素Ferreri A et al, J Clin Oncol 2003;21(2)266-72仅包括所有 5项指标数据完整的患者生存率（%）1008060402000-1 (n=21)2-3 (n=39)4-5 (n=15)P=0.00040 12 24 36时间（月）治疗原则l 手术不主张l 单独放疗无优势l 化疗后联合放疗，优于单独放疗l 化疗是目前主要治疗手段，化疗后是否需补加放疗，尚有争议。治疗l 手术切除病灶尽量避免，只用于活检 立体定位活检 常规开颅手术 手术切除不能够提高病人的生存率，导致神经系统症状的恶化，推迟化疗开始时间 l 组织学检查前使用皮质类固醇激素，可能会对正确诊断造成干扰，应避免使用激素 紧急状况下可用，通过脱水治疗无法控制颅高压。l 化疗联合放疗优于单纯放疗。1990s前，多采用单纯放疗，但平均生存 12-16个月。l 多项前瞻性研究证实，放疗前给予适当的化疗可使完全缓解率达到 30-87%， 5年 OS可达 30-50%。 化疗l 因血脑屏障透过性，可选的化疗药物大致分为三类：l 药物的血脑屏障透过性差，并且由于毒性无法大剂量使用 如蒽环类抗生素、长春花 -生物碱类等，其组成的方案如 CHOP，几乎对 PCNSL无效l 药物透过血脑屏障的能力较差或中等，但是大剂量使用安全，因此也能在中枢神经系统达到治疗浓度 如 MTX、 -AraCl 药物的血脑屏障透过性较好，常规剂量即可在中枢神经系统达到治疗浓度 如类固醇激素MTX最常应用l 常规剂量的 MTX透过血脑屏障进入中枢神经系统的能力较差。因此为达到脑实质及脑脊液中的有效浓度， MTX的给药剂量和输入速度都十分重要。l 病人接受小于 3g/m2剂量的 MTX不可保证达到脑脊液中杀灭细胞的浓度（ 1mol/L）。但如果为 3小时内快速静滴3g/m2的 MTX，可持续达到到脑脊液中杀灭细胞的浓度 。 l 使用更大剂量的 MTX（ 3g/m2）需对病人进行严格的监护，对于老年患者和肾功能不全的患者以上是不适用的。l 3.5g/m2剂量的 MTX的有效性和耐受性均较好，目前可作为治疗 PCNSL既保证有效性，又兼顾安全性的常规方案。一线治疗：大剂量 MTX为基础的联合化疗入组人数 治疗方案 MTX剂量 ORR(%) CRR(%) 2年 OS(%) 5年 OS(%) 神经毒性 (%)25 AaCMOP 3g/m2/21d 72 78 70 56 052 MNO 3.5g/m2/7d 94 87 75 40 2552 BnMOP 3g/m2/14d 81 69 69 NR 1241 AIMT 3.5g/m2/21d 83 56 50 41 NR30 MNOR 3.5g/m2/14d 93 77 67 NR NR99 AaCMO 3g/m2/21d 68 49 55 34 32大剂量 MTX为基础的联合化疗方案治疗 PCNSL显示出较高的缓解率（ 68-94%）， 5年 OS达到 34-56%Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22. IELSG研究：大剂量 MTX联合大剂量Ara-C的疗效优于大剂量 MTX单药初治 PCNSL患者(n=79)18-75岁ECOG 3MTX 3.5g/m2,d1,q3w(n=40)MTX 3.5g/m2,d1+Ara-C 2g/m2,d2-3,q3w(n=39)随机分组主要研究终点：化疗后完全缓解率次要研究终点： 3年无失败生存率Ferreri AJ, et al. Lancet 2009;374:1512-1520.IELSG研究：缓解率和生存率P=0.006MTX(n=40)MTX+Ara-C(n=39) P3年 FFS(%) 21 38 0.013年 OS(%) 32 46 0.07在大剂量 MTX基础上加用大剂量 Ara-C改善了 PCNSL患者的结局Ferreri AJ, et al. Lancet 2009;374:1512-1520.放疗l PCNSL对放疗较敏感。多年来，放疗已成为 PCNSL治疗的标准方法。由于 PCNSL侵润播散的范围较广泛，放疗必须是全脑范围。l 对于化疗不耐受的病人， 40-50Gy剂量的 WBRT可能是唯一的有效治疗方法。但放疗很难达到治愈，中位生存期仅为 10-18个月。l 放疗最恰当的应用为作为化疗后的巩固治疗方案。 化疗后序贯l 大剂量 MTX化疗后序贯 WBRT可能会加大神经毒性，特别是对于老年的患者。l 有两项研究证实，化疗后 CR病人采用 23-30Gy剂量的WBRT与更大剂量的放疗无明显差异，但是神经毒性方面的耐受性更好全颅放疗在 PCNSL一线治疗中的地位：G-PCNSL-SG-1研究设计初治 PCNSL患者(n=551)中位年龄 63岁一线大剂量 MTX为基础的化疗 +WBRT(n=273)一线大剂量 MTX为基础的化疗不加 WBRT(n=278)随机分组 WBRT巩固WBRT挽救等待观察大剂量 Ara-CCR非 CRCR非 CR主要研究终点：总生存Thiel E, et al. Lancet Oncol. 2010 Nov;11:1036-1047.G-PCNSL-SG-1研究： OS和 PFS一线化疗 +WBRT 一线化疗不加 WBRT P患者人数 中位时间（ 月） 患者人数 中位时间（ 月）全体患者PFS 154 18.3 164 11.9 0.14OS 154 32.4 164 37.1 0.71获得 CR患者PFS 56 36.3 96 21.5 0.04OS 56 38.8 96 39.4 0.56未获得 CR患者PFS 98 5.6 68 3.0 0.004OS 98 24.3 68 18.6 0.10一线化疗基础上加用 WBRT并未显示 OS的改善尽管 PFS有所改善，但应考虑放疗所带来的毒性Thiel E, et al. Lancet Oncol. 2010 Nov;11:1036-1047.自体移植l 早期 HDC/ASCT方法只用于复发性或难治性 PCNSL，CRR可达 60%，移植相关死亡率为 16%。 12%的患者出现严重的神经毒性， 2年的 OS为 45%。l HDC/ASCT的疗效得到以上证实后，许多研究开始将HDC/ASCT作为一线治疗方案 年轻病人获益 移植前的治疗更重要 预处理方案：含 thiotepa优于 BEAM? 一线治疗：大剂量化疗 +ASCT研究作者（年份） 入组人数化疗方案（诱导 强化）移植前处理方案 结局神经毒性(%)TRM(%)Brevet (2005) 6 MBVPIFO+Ara-C BEAM2年 OS: 40% 33 0Colombat(2006) 25 MBVPIFO+Ara-C BEAM4年 OS: 64% 8 4Abrey(2003) 28 HDMTXAra-C BEAM2年 OS: 55% 0 4Montemurro(2007) 23 HDMTX- Bu/TT2年 OS: 48% 39 13Cheng(2003) 7 HDMTXAra-C Bu/TT/Cy3年 OS: 50% 0 14Illerhaus(2006) 30 HDMTXAra-C+TT BCNU/TT5年 OS: 69% 17 3Illerhaus(2008) 13HDMTXAra-C+TT BCNU/TT 3年 OS: 77% 0 0自体干细胞移植用于 PCNSL的一线治疗体现出一定疗效，但仍需进一步研究证实Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22. 鞘内注射l 克服化疗 “庇护所 ”的合理方法为通过鞘内 /脑室内和玻璃体内注射途径给药。鞘内注射化疗药物未经任何前瞻性研究评估，其应用的支持证据不足，并且有可能增加感染、神经毒性和化学性脑膜炎的风险。l 鞘注化学药物多用于 CSF细胞学阳性的患者。l 实际工作中，鞘内注射有一定疗效。 新药一线治疗：替莫唑胺的疗效研究作者（年份） 入组人数 治疗方案 CRR(%) PFS/EFS OSKurzwelly1(2010) 17 TEM单药 47 5mo 21moOmuro2(2007) 23 TEM+MTX 55 8mo 35moRubenstein3(2010) 46 TEM+MTX+R 63 2.3yrs 3年 OS: 67%替莫唑胺用于 PCNSL的一线治疗体现出良好的疗效，并且是可耐受的TEM=替莫唑胺R=利妥昔单抗1. Kurzwelly D, et al. J Neurooncol. 2010 May;97(3):389-92. 2. Omuro AM, et al. J Neurooncol. 2007 Nov;85(2):207-11.3. Rubenstein JL, et al. ASH 2010.Abstract 763 美罗华 在一定条件下可通过 BBBLampson L, MAbs. 2011;3(2):153-60微型肿瘤BBB完整抗体不能通过肿瘤生长BBB进一步开放抗体通过并作用于肿瘤细胞早期肿瘤BBB轻微干扰抗体不能通过肿瘤类型肿瘤位置肿瘤大小血脑屏障状态Gd（蓝点） 离开血管 ?肿瘤可检测 ?抗体离开血管 ?抗体到达肿瘤 ?帮助打开 BBB为什么 /为什么不？转移 /原发血管外微小肿瘤仍然正常 不不不不是让抗体离开血管转移 /原发血管外远处肿瘤生长较大破坏是是是是不不必要转移 /原发血管外早期肿瘤生长轻度破坏是是不不是让抗体离开血管美罗华在 PCNSL一线中的地位 回顾性单中心观察研究 CD20阳性 B细胞 PCNSL初治患者； 治疗方案： 疗程设置： 6疗程，每疗程 14天； 化疗方案： MTX 4 g/m2（ 4小时输注），每疗程第 1天； IFO 1.5 g/m2（ 3小时输注），每疗程第 3、 4、 5天； 美罗华 ：375 mg/m2（ 2小时输注），前 3疗程的第 0天 地塞米松：3X8g，仅首疗程给药，共 10天；Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91美罗华在 PCNSL一线中的地位l 美罗华显著提高缓解率Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91缓解率(%)美罗华在 PCNSL一线治疗中的地位Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91l 总生存获益无统计学显著性时间（月）生存率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 3540对照组美罗华组一线治疗：美罗华的疗效研究作者（年份） 入组人数 治疗方案 CRR(%) PFS/EFS OSChamberlain1(2010) 40 R+HD-MTX 60 21mo 33.5moShah2(2007) 30 R-MPV 77 2年 PFS: 57% 35moRubenstein3(2010) 46 R+MTX+TEM 63 2.3yrs 3年 OS: 67%美罗华用于 PCNSL的一线治疗体现出良好的疗效，但尚需进一步随机对照研究证实TEM=替莫唑胺R=利妥昔单抗1. Chamberlain MC and Johnston SK. Neuro Oncol. 2010;12:736-7442. Shah GD, et al. J Clin Oncol. 2007;25:4730-4735.3. Rubenstein JL, et al. ASH 2010.Abstract 763 北京协和医院的经验经 Ommaya 囊注射美罗华结合全身化疗N=35化疗 19/35 放疗 +化疗 12/35放疗 +化疗+PBSCT 1/35 放疗 2/35 未治 1例 OMMAYA囊放置 26/35可随访患者（ 24例）：中位 OS 20M（1144M） 经 OMMAYA囊注射利妥昔单抗， CR可达 100%，但生存优势？Multicenter phase I trial of intraventicular immunochemotherapy in recurrent CNS lymphomaN=14, 10-25mg/w 4w75% 获细胞学缓解43% 获 CSF和脑实质缓解Blood 2013,121:745-751一线大剂量 MTX治疗失败后的挽救治疗治疗方案 研究性质 患者人数 CR PR PFS(月 ) OS(月 ) 1年 OS(%)VP-16+IFO+Ara-C 回顾性 16 37 0 4.5 6.0 41卡铂 VP16CTXRT 回顾性 37 24 11 3.0 6.8 25MTX 回顾性 22 73 19 26 26 70TEM+R 回顾性 15 40 13 2.2 10.5 58Topotecan 前瞻性 27 19 14 2.0 8.4 39TEM 前瞻性 36 25 6 2.8 4.0 31Rituximab 前瞻性 9 11 22 3.7 NR NR放疗 回顾性 27 37 37 9.7 10.9 49放疗 回顾性 20 60 NR - 19.0 -MTX再治疗也体现出积极的结果，但数据量较少，需要进一步研究证实放疗用于一线治疗未用放疗患者的挽救治疗效果更佳Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22. 挽救治疗：大剂量化疗 +ASCT研究作者（年份） 入组人数 化疗方案移植前处理方案 结局神经毒性(%)TRM(%)Soussain1 (2001) 22Ara-C+VP16 TT/Bu/Cy3年 OS: 64% 32 4Soussain2 (2008) 43Ara-C+VP16 TT/Bu/Cy 2年 OS: 45% 5 7自体干细胞移植用于 PCNSL的挽救治疗体现出一定疗效，但仍需进一步研究证实1. Soussain C, et al. J Clin Oncol. 2001;19(3):742-749.2. Soussain C, et al. J Clin Oncol. 2008;26(15):2512-2518.美罗华在 PCNSL挽救治疗中的应用研究作者（年份） 治疗方案 研究性质 患者人数 CR PRPFS(月 )OS(月 )1年OS(%)Enting RH1(2004) R+TEM 回顾性 15 40 13 2.2 10.5 58Batchelor TT2(2008) Rituximab 前瞻性 9 11 22 3.7 NR NR美罗华用于 PCNSL挽救治疗的疗效尚不明确，临床数据较少，仍有待进一步研究1. Enting RH, et al. Neurology. 2004 Sep 14;63(5):901-3.2. Batchelor TT, et al. J Clin Oncol. 2008;26(suppl):abstr 2043. NCCN指南： PCNSL分层治疗策略 一线治疗NCCN Guideline for Central Nervous System Cancers, version 1.2013体能状态评估含大剂量 MTX的化疗方案，化疗完成后 WBRT若 CSF或脊髓 MRI阳性，考虑鞘内化疗；若眼检阳性，考虑眼球放疗或眼内化疗一线治疗KPS = Karnofsky体能状态评分； WBRT = 全脑放疗体能状态较好KPS 40WBRT若眼检阳性，考虑眼球放疗若腰穿或脊髓 MRI阳性，考虑鞘内化疗 +脊髓局灶放疗或化疗或最佳支持治疗体能状态较差经激素治疗后依然KPS 40确诊PCNSL* HIV阳性患者考虑高效抗逆转录病毒治疗PCNSL分层治疗策略：二线NCCN Guideline for Central Nervous System