最新抗体药物的研究进展

最新抗体药物的研究进展,抗体药物发展史,嵌合抗体（低抗原性）,100% 的小鼠抗体蛋白,鼠源性抗体药物（抗原性强、耐受性差）,噬菌体展示,大肠杆菌展示,酵母展示,核糖体展示,全人源抗体,人源化抗体（低抗原性）,65% 的人源性,95% 的人源性,Humira2002年,Remicade(1998),Orthoclone OKT3(1988),HerceptinAvastin,单克隆抗体药物现在已成功运用于以下领域,抗器官移植排斥反应（阿伦单抗等）肿瘤免疫诊断肿瘤免疫显像肿瘤靶向治疗（赫赛汀，安维汀，利妥昔等）哮喘、银屑病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒血症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病（依那西普，阿达木单抗，益赛普等）,各种类型的抗体药物,抗体药物的特点,抗体药物的特异性：单克隆抗体针对特定的单一抗原表位（epitope），具有高度的特异性，这是抗体药物发挥治疗作用的重要基础。抗体药物的多样性：抗体药物的多样性主要表现在抗原的多样性，抗体结构的多样性，作用机制的多样性等方面制备抗体药物的定向性：抗体药物的重要特点之一是可以定向制造，根据需要，可一直被具有不同治疗作用的抗体药物,6,单克隆抗体药物的作用机制,结合致病的分子，从而抑制由此分子引起的病症Avastin和肿瘤的特异分子结合，引起ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用）和CDC（补体依赖的细胞毒性作用）Herceptin不直接作用于肿瘤，而是激活机体的免疫系统，使免疫系统能识别肿瘤，进而消灭肿瘤Yervoy（易普利姆玛）,7,单克隆抗体药物的作用机制,ADCC/CDC,抗体药物的作用机制,直接效应 诱导凋亡 抑制增殖 阻断生长因子或生长因子受体 干扰血管生成间接效应 依赖补体的细胞毒（CDC） 依赖抗体的细胞毒（ADCC) 作为毒素、放射性同位素和细胞毒药物的载体 形成抗独特型抗体 通过双特异性抗体靶向效应细胞,抗体的ADCC和CDC效应,新型抗体药物在临床中的应用,EnbrelEnbrel（Entanercept）是由美国惠氏白宫和Immunex推出的一种治疗类风湿关节炎的可溶性TNFa受体融合蛋白。国外已完成的几个多中心随机双盲对照研究证明，慢作用抗风湿药治疗无效的类风湿关节炎患者经Enbrel（10-25mg皮下注射，2次/周）治疗有肯定的效果。临床观察发现，类风湿关节炎患者的美国风湿病学会（ACR）20%有效率在50-75%，关节肿痛的缓解率达52-61%（5-7）。Enbrel的副作用仅见轻度注射部位反应。,AvastinAvastin于2004年2月被美国FDA批准应用于临床，成为首个被批准用于临床的血管生长抑制剂。血管内皮细胞生长因子（VEGF）是促进血管新生的关键物质。VEGF在结直肠癌的早期即被激活，与结直肠癌的进展、复发和转移密切相关，可直接引起结直肠癌组织中新生血管的生长和增殖，阻断血管生成可明显抑制结直肠癌的生长。Avastin关键III期随机、双盲对照试验对Avastin一线治疗结直癌的疗效及安全性进行了研究。共有未经过治疗的925例转移性结直肠癌患者参加。Avastin联合IFL较单用IFL相比，能使中位总生存期延长4.7个月（30%）（分别为20.3个月 和15.6个月，P0.001）；中位无进展生存期延长4.4个月（66%）（分别为10.6个月和6.2个月，P0.001）。,Herceptin赫赛汀(Herceptin)是乳腺癌治疗领域的第1个分子靶向性药物,是以HER 2为分子靶点的。HER 2高表达常预示乳腺癌的预后不良,且HER 2过表达的乳腺癌患者对标准化疗和内分泌治疗效果差。已有的III期临床研究显示,Herceptin联合化疗较Herceptin单药治疗在有效率、疾病进展时间 (TTP)及中位生存期方面均有明显优势 ,差异均有显著意义(P0.05 )。临床前研究显示,Herceptin与铂类(卡铂或顺铂)、紫杉特尔和长春瑞宾具有协同作用,与阿霉素、紫杉醇和环磷酰胺具有叠加作用,而与5-氟尿嘧啶则具有拮抗作用。,Remicade,Remicade,英利昔单抗,是一种肿瘤坏死因子，对治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎等疾病疗效显著。最新的一项有关牛皮癣性关节炎治疗的临床2期研究数据表明，牛皮癣性关节炎患者最早可在应用Remicade治疗后的2周即出现临床症状的改善，在用药的第14周，有58%的Remicade治疗患者出现至少20%的临床症状改善，而对照组中仅有11%。至第24周，27%的治疗患者的症状改善程度达70%，此比例在对照组中为2%。研究人员认为，Remicade能有效改善牛皮癣性关节炎的临床症状，美国食品和药物管理局近期已审批通过了Remicade用于牛皮癣性关节炎的治疗。,Humira,Humira是TNF抑制剂。用于成人中度至重度溃疡性结肠炎，也被用于其他一些经常规治疗失败的炎症性疾病，包括中度至重度活动性类风湿关节炎、活动性多关节型幼年特发性关节炎、中度至重度慢性斑块型银屑病、重度活跃性克罗恩病。也可缓解强直性脊柱炎（AS）的症状。 美国和欧洲的315例AS患者，受试者被随机分配接受40mg阿达木单抗或安慰剂共治疗24周。研究者应用5种方法来评价患者的治疗反应。治疗的初级终点为AS的症状和体征提高20%。,Rituxan,90% 的非霍奇金淋巴瘤B淋巴细胞上会有CD20表面抗原，最新发展出之抗CD20的单株抗体Rituxan，是利用与抗原CD20结合，引起补体依赖细胞毒杀作用(CDCC)及抗体依赖细胞毒杀作用(ADCC)等免疫反应，达到消灭淋巴瘤细胞的目的。 用于治疗复发性或顽固性低级（）及滤泡细胞非霍奇金淋巴瘤（）.由法国里昂大学（University of Lyon）医学院教授Gilles Salles领导的该项研究在25个月的中间随访发现，服用Rituxan药组病情恶化率为18，而对照组为34，也就是说服用Rituxan后癌症复发率的风险降低了50。,单克隆抗体类药物市场前景,目前，单克隆抗体药物集中于风湿性疾病及肿瘤治疗，并且获得重要进展。研究表明 ,单抗药物对风湿性疾病及肿瘤相关靶点显示特异性结合 ,并有选择性杀伤作用，取得显著的疗效。 抗肿瘤单抗药物研究的发展趋势是继续寻求新的分子靶点、抗体人源化以及偶联物分子的小型化。由于单抗有高度特异性 ,研制单抗药物有巨大的潜力 ,单抗药物必将在风湿性疾病及肿瘤治疗中发挥重要作用。,抗体药物展望,治疗性抗体产生抗抗体的比例,抗体药物治疗疾病的策略,靶向治疗类抗体药物 :靶向治疗类抗体药物，是指以抗体为载体，将具有杀伤肿瘤功能的效应分子如核素、化疗药物、毒素等，选择性地带到肿瘤局部，进而选择性地杀伤肿瘤细胞或相应地细胞组织。这类抗体药物以前也称为“生物导弹”。,抗体药物治疗疾病的策略,封闭类抗体治疗:封闭类抗体（blocking antibodies）药物是指抗体与肿瘤细胞的可溶性蛋白、因子或膜蛋白特异结合后，封闭这些蛋白因子的功能活性，导致肿瘤细胞发生凋亡或生长抑制等现象的一类抗体药物。在蛋白质功能研究中，采用抗体封闭的方法确定目标蛋白的功能是最常用的方法之一。,抗体药物治疗疾病的策略,作用于信号传导类抗体药物 :肿瘤生长离不开异常地生长信号通路，现已证明，多种肿瘤均依赖于自泌、旁泌或异常持续激活地生长因子信号通路。采用相应抗体与这些信号通路地受体结合，阻止天然配体与受体结合，也可阻断信号通路激活，可以有效地抑制肿瘤生长，并且可能引起其他有力地抗肿瘤效应。由于肿瘤地发生发展是一个多基因、多因素、多环节地过程，其依赖地各种信号也很多，只有阻断对于肿瘤发生发展转移来说非常重要地信号通路，才能对肿瘤的治疗发挥较大的作用。目前已经鉴定了两类信号通路在实体肿瘤中具有非常重要的位置。第一类是erbB受体家族，第二类是VEGF受体家族。,抗体药物治疗疾病的策略,效应子杀伤类抗体药物：在治疗肿瘤的抗体药物中，有一类抗体依靠其带有的抗体Fc片段，在特异地与肿瘤细胞结合后，通过其Fc片段介导一系列效应子免疫学杀伤肿瘤细胞，这就是效应子杀伤类抗体药物。,抗体药物治疗疾病的策略,抗血管类抗体药物: 经过20余年的研究，现在已经明确实体肿瘤的生长转移依赖于肿瘤血管的生成，肿瘤血管生成通常是由已有的正常血管生长出新的血管深入肿瘤内部，其中涉及多种细胞及胞外蛋白分子。肿瘤血管生成是