护肝药物点评

护肝药物点评 浙江大学 医学院 传染病学教研室 肝病的治则 重视整体 、 综合性治疗 ， 不应单纯依赖药物 根据不同的临床类型： 急性肝炎 、 重型肝炎 、 肝癌 “ 护肝 ” 治疗为主 慢性肝炎 (活动期 ) 抗病毒治疗结合 “ 护肝 ” 治疗 护肝药物分类 降酶为主 退黄为主 改善微循环 改善肝细胞代谢 (解毒 ) 促肝细胞再生 抗肝纤维化 一、 降酶为主 五味子制剂 木兰科果实 (尤核仁 )：降酶最强 (近期 ) 适应症： 慢肝 (轻中度 )的心理治疗 不提倡 急肝 、 肝硬化；湿热 (黄疸 、 血脂 ) 及 AST 副作用： 胃刺激 ALT反跳 ， AST持续异常 ， 少数出现黄疸 病理改善不同步 ， 动物肝纤维化 ？ 近年认识： 适量应用可减轻病人心理压力 ， 改善自觉症状 一味增加降酶药并非有益 不能替代抗病毒治疗 避免多种五味子类药物联用 五味子制剂常用品种 联苯双酯滴丸 护肝片 五味子浸膏 、 胆汁粉 、 促肝浸膏 、 绿豆粉 五酯胶囊 健肝灵 五仁醇 肝加欣 五仁醇 、 动物胆汁粉 双环醇 (百赛诺 ） 五味子丙素 百赛诺 初步用药共识 不仅仅保肝降酶 保肝降酶方面 疗效全面而显著 各种原因引起的转氨酶升高 难治性或不明原因的转氨酶升高 其他肝酶的升高 反跳率低 用 法 单独使用 ： 25mg tid， 疗程 6个月以上 必要时加至 50mg tid 联合用药 联用其他保肝降酶药或抗病毒药 （剂量、疗程同上） 序贯治疗 在拉米夫定减量至停药期间合用 百赛诺 1-2个月（剂量、疗程同上） 抗病毒方面 剂量 建议 25-50mg tid (50mg 疗效更佳） 已用过足疗程抗病毒治疗者，建议剂量 50mg tid 疗程 建议一年以上（一般为一年到一年半） 抗病毒疗效随疗程延长有增加趋势 提倡： 和其他抗病毒药物联合和序贯用药 注意事项 减量停药建议 疗程期满 (6-9个月 )减至 25mg bid(1-3个月 ) 无反跳再减至 25mg qd (1-3个月 )无反跳可停药 提高疗效的因素 病程少于 5年 未经足疗程的抗病毒治疗 ALT200IU/L DNA低拷贝 剂量 (50mg更佳 )、疗程 (有延长趋势 ) 用药期间转氨酶升高 继续用药：一般情况良好，总胆红素 35umol/L, 转氨酶 10倍正常值 直接停药：并作相应处理 降酶为主 甘草甜素 (甘草酸 ) 甘草酸 结构式： 1分子甘草次酸 2分子葡萄糖醛酸 甘草次酸 葡萄糖醛酸 -葡糖苷酶分解 有效成分： 甘草次酸 甘草次酸 抗炎 作用机理 竞争类固醇代谢酶 膜磷脂 CH2-O-脂肪酸 CH-O-花生四烯酸 CH2-O-磷酸胆碱 花生四烯酸 CH2-O-脂肪酸 CH2OH CH2-O-磷酸胆碱 甘草次酸 抑制 抑制 白三烯 前列腺素 炎症 磷脂酶 A2 甘草次酸 药理作用 保护肝细胞膜 抗炎作用 免疫调节作用 抑制病毒增殖 类固醇样作用 甘草甜素常用品种 甘草酸单胺 (甘利欣 ) 甘草酸二胺 (强力宁 ) 体甘草酸 、 半胱氨酸 、 甘氨酸 复方甘草甜素 (美能 ) 体甘草酸 、 半胱 /蛋氨酸 、 甘氨酸 其他： 苷力康 等 体与 体甘草酸的差别 体甘草酸药理作用 (抗炎 )强 同时抑制磷脂酶 A2、 补体 C2 体甘草酸毒性小 无心肌损害 、 心律失常 、 心肌溶解坏死等 近年认识 降酶疗效： 确切 副作用： 长期大量用药时可能出现 (尤高龄患者 ) 伪醛固酮症 (低血钾 、 浮肿 、 血压上升 )： 合用抗醛固酮剂 、 补钾 、 高钾水果 休克 (特异体质者 ) 皮疹 巩固疗效： 不应骤停 ， 宜减量维持 增强疗效： 与多种药物联合报道 无效处理： 不宜盲目增量或同类联用 降酶为主 水飞蓟素 菊科草本植物 (原产南欧 /北非民间草药 ) 常用品种 ： 复方益肝灵 水飞蓟素 +五仁醇 西利宾胺 水林佳 利加隆 德国水飞蓟素种子 二、 退黄为主 苯巴比妥 (鲁米那 ) 机理： 诱导 ：胞内 Y蛋白 (胆红素转换 )、 UDPG转移酶 (结合 )、 毛细胆管膜 Na/K-ATP酶 (分泌 )、 胆固醇降解酶 (胆酸 ) 适应症： 肝内胆汁郁积 ， 移换酶活性低下 (Gilbert、 肝炎后高胆红素血症等 ) 注意： 长期应用有肝损可能 (重症不宜 ) 减少胆酸再吸收：合用氢氧化铝凝胶 (迪先 )或消胆胺 用法 退黄为主 腺苷蛋氨酸 (思美泰 ) 内源性氨基酸 ， 普遍存在于机体所有组织 生物活性仅次于 ATP 在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成 参与两大重要生化反应 -转甲基和转硫基 思美泰用途 特异性治疗肝内胆汁郁积 病 毒 性 毒 物 性、 药 物 性 酒 精 性 自 身 免 疫 性 代 谢 性（ 妊 娠 性） 注意： 中枢：兴奋 、 昼夜节律紊乱 ， 血氨 ( 昏迷 )者忌 胃肠：烧心感 (酸性 )， 两餐间整粒吞服十二指肠崩解 退黄为主 门冬氨酸钾镁 机理： 门冬氨酸 结合氨成门冬酰胺 钾镁 借门冬氨酸膜亲和性入胞 ， 参与三羧酸 、 鸟氨酸循环 品种及注意点： 品种： 益乐 、 潘南金 常用于急黄肝 。 注意 ： 钾含量 ， 肾衰慎 退黄为主 熊去氧胆酸 (优思弗 ) 机理： 双羟基胆汁酸 (亲水性 )， 降胆酸治瘙痒 (阻断胆盐肠 -肝循环 ) 应用及注意点： PSC/PBC疗效确切 忌铝剂 /消胆胺 (影响 UDCA吸收 ) 孕妇忌 血 胆汁酸 ？ 退黄为主 苦参素 中药 苦豆子 中提取的一种生物碱 草药中有效成分被纯化的 “ 三素 ” 之一 苦参素简介 植物单体 氧化苦参碱 (98%) 分子量 282， 分子式 C15H22O2N2， 结构式： N位加氧离子 ： 血药 、 肝靶向性 、 安全性 、 升白 常用品种： 天晴复欣 博尔泰力 奥麦特林 (软胶囊 ) O N N O 苦参素药理作用 抗病毒： 抑制 HepG 2.2.15细胞分泌 HBeAg(93%)和 HBsAg(63%) 降低 HBV转基因小鼠肝脏内 HBsAg及 HBeAg含量 免疫调节： 增殖 /抑制双向调节 ， 有助于打破免疫耐受 保肝作用 稳定肝细胞膜；清除氧自由基；改善肝细胞代谢 对暴发性肝衰竭 (小鼠 )： 抑制巨噬细胞释放 TNF-等 细胞因子 阻断急性肝衰竭早期肝细胞凋亡 (减少 Fas/FasL表达 ） 抗纤维化： 抑制胶原活动度 (TNF-、 IV-C、 HA等 ) 升高白细胞： 机制不明 ， 可能与促进骨髓细胞增生有关 注意 ：胆碱脂酶下降 退黄为主 其他中成药 机理： 清热利胆 、 疏肝退黄 (用于阳黄 ， 湿热黄疸 ) 针剂 苦黄 (苦参 、 大黄 ) 茵栀黄 (茵陈 、 栀子 、 黄芩 、 金银花 ) 岩连黄 舒肝宁 (茵栀黄 、 灵芝 ) 麝香注射液 (金威再生 ， 麝香 、 郁金 、 冰片 、 薄荷脑等 ) 注意点： 常用于急黄肝 。 注意胃肠道反应 、 过敏反应 退黄为主 其他中成药 口服制剂： 八宝丹胶囊 (麝香 、 牛黄 、 蛇丹 、 三七等 ) 克癀胶囊 (麝香 、 牛黄 、 蛇丹 、 三七 、 郁金 、 黄芩 /连 /柏等 ) 熊胆胶囊 大黄蔗虫丸 (熟大黄 、 土敝虫等 ) 龙胆泻肝颗粒 (龙胆 、 柴胡 、 黄芩等 ) 三、 改善微循环 机理： 双向调节血管张力 (解痉 /维持低阻力 ) 受体激活 ， 和 /或 血栓素 (TX)B2合成 改善血液流变性： TX-A2合成 抑制血小板及白细胞聚集 ， 降脂 ， 降粘 常用品种： 西药制剂 ： 654-2 前列腺素 E1(凯时 ， 赛尔 ， 保达新 ， 勃乐斯 ) 多巴胺 、 酚妥拉明 、 潘生丁 、 肝素 中药制剂 ： 复方丹参 、 灯盏细辛 、 刺五加 、 舒血宁 (银杏叶 ) 葛根素 (普润 葡萄糖液 ， 博迈 注射液 ) 生脉 红参 (君 )、 麦冬 (臣 )、 五味子 (佐 ) 参芪扶正注射液 、 三七总皂甙 (血塞通 ) 蝮蛇栓酸酶 、 龙血竭 改善微循环 凯时 (前列地尔 ) 载体靶向药物 （ 脂微球载体制剂 ） 药物转运系统 (DTT) Time 时间性 Site 靶向性 Demand 应答性 脂微球的结构 卵磷脂 前列地尔 软基质油 改善微循环 凯时 (前列地尔 ) 作用： 改善微循环 (双向调节 ) 改善血液流变性：抑制血小板及白细胞聚集 ， 降脂 ， 降粘；防止缺血再灌注损伤 护肝：改善肝代谢；肝细胞再生；抗纤维化 抗炎：阻止免疫细胞释放 TNF等；抑制 Ag-Ab 利尿排钠 注意点： 无脏器选择性 (副作用大 ， 可合用激素 ) 半衰期短 (需持续给药 ) 改善微循环 肝素 类糖胺聚糖： 1917年开始作抗凝药 ， 生物学功能复杂 作用： 降粘防肝窦微血栓形成 ， 肝血供 ， 微细胆管排泄 其他 (抗炎 、 抗病毒 、 抗肿瘤 、 抑制胶元合成 ) 近年认识： 提高疗效：合用低分子右旋糖酐 新品种：低分子肝素钠 (速避凝 、 栓复欣 、 吉派啉 ) 特点 ：抗 a因子活性强于抗凝血酶 (肝素 等同 ) 半衰期长肝素 4倍 四、 改善肝细胞代谢及解毒 还原型谷胱甘肽（ GSH） 分子结构： 谷氨酸 -半胱氨酸 -甘氨酸 品种： 古拉定 泰特 阿拓莫兰 凯西莱 (含活性巯基的甘氨酸衍生物 ) 跨膜转运和药代动力学 - GT： GSH跨膜转运的关键酶 药动学特点： 快速进入细胞 5 分钟 细胞内发挥作用 血浆中迅速降解 15分钟 不影响其它药物的使用 应用背景 吞噬细胞侵润 大量氧自由基 弥散进入肝细胞损伤生物膜 、 蛋白质 、 DNA肝细胞死亡 氧化应激 吞噬细胞核转录因子 Kappa B激活 TNF-等合成增加 肝细胞损伤 临床应用 急性肝炎 主要机制 ：清除氧 自由基 ，对抗吞噬细胞引起的急性 肝损伤 ROOH GSH NADP+ ROH GSSG NADPH+H+ GSH-Re GSH-PX (H2O2) (H2O) 临床应用 慢性活动性肝炎（ 1） 减轻肝细胞氧化损伤 Kupffer细胞是引发肝脏炎症的主要效应细胞 主要致炎因子：自由基和细胞因子 (TNF-等 ) 作用机制： 清除自由基，抑制 Kupffer细胞合成过多的细胞因子 临床应用 慢性活动性肝炎（ 2） 加强肝细胞解毒功能 药物、毒物 氧化、羟化 与 GSH结合 肝脏细胞色素 P 代谢酶系 直接结合 小分子结合物 胆汁排出 大分子结合物 降解后肾排出 潜在致癌物 的灭活清除 临床应用 慢性活动性肝炎（ 3） 加强肝细胞转甲基和转丙胺基反应 转甲基反应 合成辅酶 A 合成肉毒碱 灭活雌激素 转丙胺基反应 合成蛋白质 合成多胺类 合成核糖核酸 临床应用 慢性活动性肝炎（ 4） 预防肝纤维化 氧化应激 NF-KB激活 Kupffer细胞发挥效应 星状细胞激活 肌成纤维细胞 纤维化产生 肝细胞损伤 GSH 临床应用 慢性活动性肝炎（ 5） 预防肝细胞癌变 吞噬细胞激活 O2- 、 H2O2、 HOCl 邻近细胞 长时间DNA损伤 DNA突变几率增加 外源性 GSH细胞内 GSHDNA损伤明显减轻DNA突变几率降低 临床应用 重型肝炎 对抗内毒素引起的肝细胞损伤 内毒素 细胞色素 P450水平 氧自由基 内毒素 激活吞噬细胞 NF-KB 细胞因子 外源性 GSH肝细胞内 GSH 清除氧自由基， 抑制吞噬细胞 NF-KB显著减轻内毒素肝损 应用体会： 尽早 保护未受损的肝细胞 足量 对应于强烈的氧化损伤 多次 持续发挥药效 GSH 临床适用范围 急慢性肝细胞损伤 病毒性肝炎、 药物性肝病、酒精性肝病、免疫性肝病等 肝细胞功能紊乱 肝纤维化 肝细胞癌变 改善肝细胞代谢及解毒 雅博思 (阿波莫斯 ) 作用： (L-鸟氨酸 -L-门冬氨酸 ) 降氨 降酶 (清除自由基 ) 退黄 (增加胆红素摄取 、 排泄 ) (37例重肝 TBiL 461 98.5,HGF对照组 435.4 166.1) 注意点 肾衰慎用 改善肝细胞代谢及解毒 能量制剂 共同作用 参与细胞代谢 、 产能 、 解毒 1,6-二磷酸果糖 机理 ：加速糖酵解 (肝病常缺氧 )；改善膜极化状态； 改善细胞氧供及微循环 不足：不易进入肝细胞 、 肾损 ？ 怡新力 (ATP+CoA+胰岛素 4U) 贝科能 (复合辅酶 ， NAD、 GSH、 Ade-SD4、 ATP、 CoA、 FDP) 肌苷 (次黄嘌呤核苷 )/葡萄糖液 (百能 ) 机理 ：入胞后转成肌苷酸 ， 激活丙酮酸氧化酶： 使无氧酵解 有氧氧化； 防止细胞酸中毒 改善肝细胞代谢及解毒 其他制剂 维生素类： E(抗氧化 )， B、 C(解毒 )； 水溶性 Vit(V佳林 、 九维他 ) 肝太乐 (葡萄糖醛酸内酯 ) 理倍奥 (二异丙胺 、 葡萄糖酸钙 ) 提供甲基 (合成卵磷脂 、 B12、 叶酸 、 肌酸 、 核酸 )； 祛脂 双糖制剂： 乳果糖 (杜秘克 )， 乳梨醇 (拉克替醇 ， 天晴康欣 ) 五、 促肝细胞再生 肝细胞生长素 作用： 蛋白合成 ( 刺激 DNA)， 能量代谢 免疫 (吞噬细胞 ) 抗毒 (降低内毒素并阻断其诱生 TNF， 抗脂质过氧化 ) 抗纤维化 近年认识： 暴肝否定 (HGF高正常人 20倍 ， 且来不及奏效 ) 与甲胎蛋白相关性 ？ 品种： 促肝 (乳猪 )、 威佳 (乳猪 )、 因必斯 (乳猪 )、 肝复肽 (小牛 )、 肝乐宁 、 圣泰 (小牛血清 )、 江世肝宁 片 促肝细胞再生 肝病氨基酸制剂 氨基酸营养疗法近年高度重视： 肝再生原料 肝病氨基酸不平衡说： 丙氨酸 ， 支 /芳 促肝合成蛋白优点 (较外源输入 )： 合成肝细胞结构蛋白 、 代谢酶：有助肝再生修复 合成的白蛋白半衰期长：体现更好生理效应 合成其他功能蛋白：抗感染 、 凝血等 常用品种： 肝安 、 六合 用法： 交替 /序贯 肝损程度影响氨基酸失平衡模式 串联：与葡萄糖 注意点： 过量：尿素排出 、 血氨 过快：恶心 、 心悸 、 胸闷 长期：低钙 (因磷酸盐 )且补钙无效 促肝细胞再生 其