染色体病

性染色体与性染色体病,医学遗传学国家重点实验室,2,男女的性别差异,3,第一部分性染色体、性决定和性分化,4,Y染色体,无Y染色体存在时，一般发育成女性表型。,绝大多数情况下，只要有一条Y染色体存在（无论有多少条X染色体），性别就将向男性方向发育。,已报道多例核型为49,XXXXY的 Klinefelter 综合征男性,8,SRY基因,PAR: 假常染色质区,SRY定位于Yq11.32，与Y短臂末端的假常染色质区PAR1非常接近。,SRY: sex-related Y,9,性别的决定与分化,1 胚胎第6周左右，一部分中胚层来源的细胞发育成原始性索。此时尚无性别之分，从外观上不能区别男女。,2 在SRY基因存在的情况下，第6周左右，原始性索向男性方向发育。,3 如无SRY基因，则原始性索默认向女性方向发育。,1,2,3,SRY-,SRY+,10,SRY与性别决定,如果同源重组时发生异常，则可能产生携带SRY的X染色体和无SRY的Y染色体，一旦这样的配子与正常卵子结合，所出生的后代为46,XX男性或46,XY女性,12,SRY基因的基本情况,单拷贝基因，定位于Yp11.32编码由204氨基酸组成的23.9kDa的蛋白，该蛋白可与DNA结合调控下游基因表达。,已知与DSD相关基因,SRY基因PCR扩增引物1对内对照引物1对,性别鉴定(1),引物名称引物序列 碱基数引物长度SRY-XES7 5cccgaattcgacaatgcaatcatatgcttctgc 3 33 609bpSRY-XES2 5ctgtagcggtcccgttgctgcggtg 3 25 DMD 6F 5ccacatgtaggtcaaaaatgtaatgaa 3 27 202bpDMD 6R 5gtctcagtaatcttcttacctatgactatgg 3 31,Total Volume20ul,PCR反应体系：,性别鉴定(2),PCR反应条件为（PE 9600）： 95 10m 96 15s 10cycles 61 20s72 30s 94 15s 15cycles 60 20s72 30s7210m4,性别鉴定(3),性别鉴定(4),引物SRY-XES7/SRY-XES2和DMD6F/DMD6R PCR扩增的结果 1.M3017(父亲) 2.M3016(母亲）3.CB0049(胎儿）4.Marker CB0049扩增出1条特异的，大小为609bp的片段，与SRY基因PCR扩增片段大小相符，诊断为男性胎儿。,18,X染色体,由于女性X染色体数量是男性的两倍，所以X染色体上的基因是男性的两倍，其表达产物也应该是男性的两倍。,而实际检测表明男性和女性体内X相关基因的表达水平是一致的。,？,46,XX vs 46,XY,19,Lyon 假说-X染色体失活,三大要点 一、女性体细胞内只能有一条X染色体存在转录活性，另一条（或多条）X染色体呈异染色质状态，没有转录活性，在间期细胞核中经特殊染色即为Barr小体。,20,Lyon 假说-X染色体失活,二、X染色体失活发生在胚胎发育的早期，受精后第一周内。三、失活的X染色体可以是父源或母源，为随机发生，但是一旦确定失活染色体的亲本来源，则由此细胞分化来的所有细胞均失活同一亲本的X染色体。,21,X染色体的非随机失活,当有一条X染色体发生结构畸变时，X染色体不再随机失活，而是有选择地失活：在不平衡的结构畸形如缺失、重复、等臂等情况下，结构畸形的那条X染色体失活。在X和常染色体发生易位时 如果是平衡易位，则失活正常的X染色体； 如果是不平衡易位，则失活易位的X染色体。,22,X染色体的非随机失活,23,X染色体上逃避失活的几类基因,假常染色体区上的基因。 位于两条臂的末端，与Y染色体在减数分裂期联会形成X-Y对并重组、交换。该基因的突变呈假常染色体遗传。不在假常染色体区上，但是在Y染色体上有相应同源基因的基因。 该基因的突变不呈假常染色体遗传，因其不与Y染色体的同源基因发生交换。在Y染色体上没有相应拷贝的基因，也不在假常染色体区上，但是由于靠近假常染色体区，因而具有部分活性的基因。X连锁鱼鳞病基因,孕妇，32岁。生长发育及智力均正常。G2P0。第一胎于孕2+月自然流产，本人于北京301医院行染色体检查:46,X,dup(X)（p21;p22）, 丈夫染色体核型正常。09.9.15第二胎孕23W，在北医三院抽羊水行染色体检查，提示46,Y,?ins（X）(p11.4q21.1q13)。为进一步明确诊断介绍到我中心。孕妇于2009年9月25日就诊。,倒位X染色体的确认及产前诊断（1）,Illumina HumanCNV370-Quad Beadchip: chrX,倒位X染色体的确认及产前诊断（2）,RP11-581K6（Xq12- Xq13.1，标记橙色）RP11-930D21（Xp22.22，标记绿色）,倒位X染色体的确认及产前诊断（3）,X连锁遗传鱼鳞病(X-linked ichthyosis, XLI)是一种相对常见的遗传性皮肤病，男性患病率约为1/20001/6000，以除面部、手掌和脚掌外的四肢伸侧或全身皮肤发生鱼鳞状角质增生为临床特征，部分患者可合并角膜混浊，隐睾或发生睾丸恶变。女性携带者几乎无症状，或仅有皮肤干燥的感觉。,XLI的致病基因为类固醇硫酸酯酶(Steroid sulfatase, STS)基因，位于X染色体短臂末端(Xp22.3)，有10个外显子，全长146Kb。STS基因失活皮肤角质层胆固醇硫酸酯酶减少皮肤脱屑的正常过程延迟导致疾病约90以上的患者缺失全部STS基因及其侧翼序列，少数患者为STS基因部分外显子缺失或点突变，导致酶活性降低或失活而致病。,对照探针绿色荧光标记，STS基因探针红色荧光标记,30,XTR: derived fromformer X-linked genes by transposition,31,失活X染色体上基因的表达,32,X染色体失活中心与XIST基因,研究发现X染色体失活中心位于Xq13，其上有XIST基因XIST基因仅在失活的X染色体上表达，在男性X染色体和女性未失活的X染色体上沉默。其产物为非编码的RNA，集中在失活的X 染色体周围，形成XISTRNA/Barr小体复合物。作用机制：与相应基因启动子区胞嘧啶广泛甲基化有关,33,第二部分性染色体病,34,性染色体病,性染色体病：是由于性染色体（X/Y）数目或结构异常而引起的具有一系列临床症状的综合征。占所有染色体病的1/3，总发病率约为1/500。大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状。主要表现为性征的发育不全或畸形，智力可正常，或轻度低下。表型较常染色体病轻。一般为散发。,35,主要的性染色体病,特纳综合征（Turner syndrome）克氏综合征（Klinefelters syndrome）超Y综合征 （XYY syndrome）多X综合征 （XXX syndrome）,36,常见性染色体病的发病率,37,常见性染色体综合征,38,性染色体病的遗传病理,减数分裂过程性染色体不分离,M I不分离,M II不分离,39,Turner syndrome,Turner 综合征又称先天性卵巢发育不良、性腺发育不全，是最常见的性染色体异常。1938年 Turner 最早发现发病率：1/5000(女新生儿)99%的Turner 综合征都在胚胎期流产，约占早孕期流产的15%,40,Turner syndrome-核型分类,41,Turner syndrome-遗传病理,1 性染色体不分离： 与孕妇年龄无关 70%为父源性染色体不分离2 X染色体长臂等臂或缺失3 各类异常核型的嵌合体,42,Turner syndrome-临床表现,生长发育史： 出生：低出生体重 手足背水肿 3岁前：成熟迟缓 3-12岁：基本正常，但身体生长速度减慢 青春期：继续减慢，与正常同龄人差距进一步增大,正常女性与Turner 综合征女性的生长曲线图,43,Turner syndrome-临床表现,典型患者： 身高不超过140cm Xq缺失： 身高相对正常含母源性X： 平均身高较典型者高 嵌合体： 视嵌合比例而定,典型临床表现：身材矮小,44,Turner syndrome-临床表现,面部异常： 上颌骨狭窄 内眦赘皮 耳廓异常 面部色素痣，色素斑,颈部异常： 后发际低 颈蹼 短颈,45,TS患者，示面部色素痣，鼻畸形,TS患者，示后发际低,TS患者，示颈蹼，短颈,46,175cm,138cm,153cm,TS患者，17岁,TS患者，示面部色素斑,47,Turner syndrome-临床表现,四肢异常,肘外翻膝关节异常第四掌骨和/或足趾骨短小指甲狭窄,躯干异常,盾状胸乳头间距宽乳头发育不良、内陷,48,Turner syndrome-临床表现,TS患者，示肘外翻,解剖位，正常肘形,49,Turner syndrome-临床表现,性发育异常,特征性表现：卵巢发育不良 早期卵巢发育基本正常，很快萎缩呈索状； 青春期患者的卵巢呈无卵泡性结构，无正常功能，导致激素水平低下； 大部分患者出现原发性闭经、不孕； 外生殖器：阴毛、外阴、乳腺等第二性征发育不良。,50,Turner syndrome-临床表现,智力发育,智力在正常范围内，但低于其正常同胞部分患者出现立体感觉异常，缺乏方向感，空间定位困难语言表达能力差,其他内脏畸形,先天性心脏病：主动脉狭窄，主动脉瓣狭窄，二尖瓣脱垂马蹄肾,51,Turner syndrome-染色体检查,遗传学检查方法： 染色体检查 （常规） FISH、PCR （必要时，检测嵌合体） CGH array （新兴方法） 产前诊断方法 检测孕妇血清抑制素A和hCG水平 B超 胎儿染色体分析 羊水细胞快速FISH,52,B11953，女，25岁，Turner 综合征表型，核型分析结果为45,X/46,XY/47,XXX嵌合体,53,B11962，女，24岁，Turner 综合征核型分析结果46,X,i(Xq),54,Turner syndrome-治疗,激素治疗：,55,Turner syndrome-遗传咨询,要点 针对身材矮小、第二性征发育不良、原发性闭经等问题做针对性咨询 介绍患者到内分泌或不孕专科进行治疗 再发风险低 患儿的双亲再次生育时需行产前诊断 孕前双方尤其是父亲需避免诱发染色体畸变的各种因素如：药物、辐射、化学物质等,56,Klinefelters syndrome,又称XXY综合征或克氏综合征发病率1/1000是引起男性性功能低下的最常见的疾病,57,Klinefelters syndrome-遗传病理,减数分裂期间染色体不分离 父源46%，与父亲高龄无关，限于MI期。 母源54%， MI期75%，与母亲高龄有关，MII期25%。,58,Klinefelters syndrome-临床表现,典型表现 身材高大、细长、下肢较长 青春期前生长发育正常 青春期后第二性征发育异常： 小阴茎，小睾丸，胡须、体毛稀少，阴毛呈女性分布，喉结不明显，乳房过度发育 通常为不育，并因此就诊,59,Klinefelters syndrome-临床表现,其他 智力发育：IQ 85-90 精神异常或精神分裂症倾向 偶有乳腺癌、糖尿病、甲状腺功能低下、性腺细胞瘤等Klinefelters syndrome的表型随X染色体的增多而趋于严重，主要表现在智力和肌体发育畸形。,60,Klinefelters syndrome-临床表现,嵌合体的表型 最常见的嵌合体为47,XXY/46,XY，是由于47,XXY的受精卵在早期卵裂是发生染色体丢失所致。 表型较典型病例轻，睾丸发育可正常48,XXXY ; 48,XXYY ; 49,XXXXY 畸形、第二性征发育异常、智力、精神行为异常等表型随X增加而趋于严重。,61,Klinefelters syndrome,身材高大，细长,男性乳房发育,小阴茎、小睾丸,62,47,XXY,47,XXXY,47,XXXXY,63,B11444，男性，40岁，核型分析示其为46,XY/47,XXY 嵌合体。,64,FISH检测发现的48,XXXY核型,65,Klinefelters syndrome,66,Klinefelters syndrome-治疗,激素治疗 雄激素替代疗法：12-14岁开始 促进并维持第二性征发育、心理、行为发展 注意预防前列腺肥大外科治疗 纠正体态：乳房整形术、脂肪抽吸术心理治疗辅助生殖 人工受孕：卵子胞浆内精子注射,67,Klinefelters syndrome-咨询要点,大部分为新发有Klinefelters syndrome或其他三体综合征患者生育史者，再发风险高高龄母亲需做产前诊断,68,XYY syndrome,发病率：1/1000（活产男婴）产生的唯一原因：父源M II期（姐妹染色单体）不分离其他可能核型：48,XXYY / 49,XXXYY具Klinefelters syndrome 和 XYY syndrome的表型通常在新生儿筛查时检出,69,XYY syndrome-临床表型,生长发育：与正常男性相同生育能力：通常正常，后代染色体畸形的风险与正常人无区别智商85-90，主要表现为语言能力差，阅读和拼写困难精神行为异常：注意力不集中，多动，易激惹部分患者：富有攻击性，并有心理问题 “This is an important point to emphasize because of reports in the 1960s and 1970s that the proportion of XYY males was elevated in prisons and mental hospitals, especially among the tallest inmates.” genetics in medicine, p174,70,B12177，男，26岁，核型分析结果47,XYY,C带结果：箭头所示为Y染色体,示47,XYY患者及其核型（有攻击性，其他正常）,性染色体异常患者表型及核型（5）,72,XYY syndrome-咨询要点,大多为新发父母再生育时需做产前诊断患者下一代的染色体畸形风险低特殊学习教育心理咨询