AML精准诊疗

急性髓系白血病精准诊疗,中国人民解放军总医院血液科于 力,急性髓系白血病(AML)是一种高度异质性的疾病,成人最常见的急性白血病年发病率：3-4例/10万人预后较差5年OS：50%老年患者2年OS：20%异质性明显,2,AML的异质性,Cagnetta A, et al. Leuk Res. 2014; Naoe T, et al.Int J Hematol. 2013.,实验室检查,骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学),血常规、血生化、出凝血检查,免疫分型,分子学检测：C-KIT、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA基因突变,细胞遗传学,诊断、分型相关的分子标志检查(如PML/RAR、AML1/ETO、CBFb/MYH11、MLL重排等),2实验室检查,细胞遗传学和分子生物学预后分层（2015NCCN）,4,4AML的预后和分层因素,主要根据细胞遗传学/分子遗传学指标进行危险度分级（B）年龄60岁AMLt(15;17)属良好核型；累及3种染色体的复杂异常核型预后不良；染色体异常3种、无论是否具有5、7、3q的异常，和正常核型一样，均属中等预后。,6,指导预后的分子生物学标志,Chen Saijuan. Nat Genet.2011; Jay P. Patel,et al. N Engl J Med. 2012 Ley TJ,et al. N Engl J Med. 2010 Omar Abdel-Wahab, et al. Blood. 2009,Splicing factorsTET2/IDH2DNMT3a,EZH2/ASXL1RUNX11,ETV6,etc,SETBP1RAS pathwayJAK2/cMPL etc,Clonal Origin and Evolution in MDS-Darwinian Seletion/Evolution-,NormalBM,MDS,AML,walter et al.NEJM,2011,Progression,HSC,IST,Auto-Immunity,AplasticAnemia,BMrecovery,?,基因组分析方法：一代测序基因突变检测,原始细胞数 20 %,每次检测只能分析500bp每次价格500元仅用于热点突变的分析,PCR,8,基因组分析方法：二代测序基因突变检测,建立测序文库。高通量平行化测序。可用于多个突变位点的分析。,以TET2基因突变为例,9,基因突变检测流程及检测报告,10,共选取95例中危AML样本进行检测，检测流程如下：,白血病芯片建库,NGS测序,数据质控,SNP Calling,Indel Calling,FLT3-ITD Calling,变异过滤,数据库比对,形成检测报告,样本,TP53突变与AML预后,11,Hou et al. Blood Cancer J 2015; 5: e331.,DNMT3A突变与AML预后,12,N Engl J Med. 2010;363(25):2424-2433,DNMT3A突变预后差,DNMT3A是一个脱氮的甲基化转移酶,Chen Saijuan. Nat Genet.2011;43(4):309-315.,TET2突变与AML预后,TET2是TET（Ten-Eleven Translocation）蛋白家族成员之一，这类酶具有甲基化等表观遗传学修饰的功能,Wen-Chien Chou,Blood. 2011.,TET2 突变预后较差,13,Part 1: 低危AML诊治,14,t(8;21)(q22;q22) & AML1-ETO,15,Mitelman F, Heim S. Genes Chromosomes Cancer. 1992,16,Jourdan E, Dombret H* et al. Blood.2013,121(12):2213-23.,国外,国内,Gong D, Yu Li* et al. Unpublished,t(8;21)AML预后（DFS）,Multicenter Retrospective study of t(8;21)AML,01301医院02吉林大学第一医院 03河北医大附属二院04307医院05海军总医院 06大连医大第一附属医院07304医院08空军总医院09北京大学第三医院10北京军区总医院11首都医科大学友谊医院 12卫生部北京医院13中国科学院西苑医院14中日友好医院15北京同仁医院,17,586,t(8;21)AML & C-KIT （一代测序）,19,Gong D, Yu Li* et al. Revised,共有136例做了C-KIT突变检测，突变率为30%,20,t(8;21)AML二代测序频率图 (n=40),巩固化疗阶段不同阿糖胞苷剂量分组及数量,21,Gong D, Yu Li* et al. Unpublished,Ara-c Dose & t(8;21)AML without HSCT,22,Gong D, Yu Li* et al. Unpublished,23,Ara-c Cycles in HDAC(Ara-c2-3g/m2),Gong D, Yu Li* et al. Unpublished,HDAC是t(8;21)AML最佳治疗选择吗？,24,Allo-HSCT/Auto-HSCT/HDAC after CR1,Gong D, Yu Li* et al. Unpublished,AML1/ETO通过募集DNMT抑制PTEN表达,PI3K信号通路,MDM2,CyclinD1,抑制凋亡,抑制分化,Li YH, Yu Li.*; Blood, 2013,PTEN,AML1,ETO,DNMT,PTEN启动子区,PTEN,研究进展,26,去甲基化药物诱导AML1-ETO阳性细胞凋亡的作用明显高于AML1-ETO阴性细胞,D-CAG方案治疗复发难治t（8;21) AML,C-KIT阴性 t(8;21)AML治疗临床试验,诱导治疗（DA 3+7方案）HDAC(2.0-3.0g/m2，q12h，d1,3,5)x3MRD+病人加用DAC维持治疗x2-3,28,Part 2: 中危AML诊治,29,中危AML二代测序基因突变分布,30,301医院结果,Wang BH, Yu Li* et al. Oncotarget. 2016,n=120 IR-AML,AML基因突变与OS关系,31,Wang BH, Yu Li* et al. Oncotarget. Revised,中危AML根据基因突变的预后分层,32,Wang BH, Yu Li* et al. Oncotarget. Revised,n=9 12%,n=42 56%,n=24 32%,单中心回顾性研究; 125例CR1后接受移植AML患者; Allo-HSCT (n=52), Auto-HSCT (n=75),AML Allo-HSCT vs Auto-HSCT,Jing Y, Yu Li, Bone Marrow Transplantation；2013,33,301医院结果,34,中危AML自体移植与异基因移植疗效比较EORTC/GIMEMAAML-10trial,Suciu.S.BLOOD, 8.2003,中危AML Age60y CR1后疗效比较,35,P=0.944,P=0.001,Dandan LI, Li YU* et al. Plos One 2015;10(7):e0132620.,多中心前瞻性meta分析，417例细胞遗传学定义为中危AML CR1患者，MSD-Allo (n=183)，Auto (n=234),ER was defined as a BM count 5% at day +16.DR was defined as BM count 60y),41例老年初治AML患者，年龄61-88岁，中位年龄66岁中危核型31例，低危2例，高危8例,301医院,49,AML突变频率 (age2*109/L,DCAG治疗老年AML患者疗效（CR率70%）,DCAG治疗老年AML患者疗效,A,B,1-year 47.3%2-year 36.9%,1-year