炎症性肝病的抗炎与护肝治疗

炎症性肝病的抗炎与护肝治疗,第三军医大学西南医院全军感染病研究所张 绪 清,炎症性肝病的种类,病毒性肝炎：甲、乙、丙、汀、戊自身免疫性肝病：AIH，PBC，PSC药物性肝炎酒精性肝炎脂肪性肝炎,酒精性肝病患者的48个月随访结果,炎症性肝病的治疗目标,最大限度地长期抑制或消除病因减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，恢复肝功能延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间,治疗原则,抗病毒与祛除病因抗炎症解毒、抗脂质过氧化保护与恢复肝细胞膜的流动性改善肝脏微循环促进肝细胞再生抗肝纤维化预防和监控肝癌。,组织学损伤加重坏死性炎症纤维化肝硬化,HBV复制 (通过血清HBV DNA测得),肝脏炎症,ALT 升高,疾病进展肝脏衰竭肝癌移植死亡,针对致病因子,炎症的持续存在才使病情不断进展,综合治疗策略,REF：1.慢性乙型肝炎的抗炎护肝治疗；药品评价2006年第3卷第5期2. /ohrms/dockets/ac/05/slides/9,抗炎症治疗,抗炎症治疗与抗病毒治疗同等重要有效的抗炎症治疗能减轻肝组织炎坏死，阻止病情进展和肝纤维化抗炎症治疗能改善肝功能糖皮质激素甘草酸制剂-甘草酸二铵，如甘利欣-异甘草酸镁，如天晴甘美,糖皮质激素,自身免疫性肝炎肝炎伴肝内胆汁瘀积暴发性肝衰竭急性肝衰竭前期部分急性肝衰竭早期,激素治疗的理论基础,能迅速抑制过强的免疫反应所致原发性肝损伤具有强大的抗炎症作用具有中和内毒素的作用及抑制内毒素所诱导的炎症介质产生与释放-继发性肝损伤能抑制细胞ICAM-1表达具有稳定细胞膜的作用具有促进黄疸排泄的功能,肝细胞变性,肝细胞坏死,肝细胞正常,肝功能异常,肝衰竭,肝细胞再生,肝功能正常,患者康复,患者病故,图2 早期用激素对病情与预后的影响,张绪清等，待发表,*P=0.000,图3 早期用激素和抗病毒治疗对病情与预后的影响,P=0.000,P=0.011,P=0.013,P=0.000,张绪清等，待发表,糖皮质激素治疗重型乙肝的方法与疗效评价,适应证-急性重型乙肝,过强的免疫反应在在急性重型乙肝的发生发展中起着十分重要的作用，因此应用糖皮质激素治疗急性重型乙肝就成为一种自然的思路。只要没有合并消化道出血、细菌感染或真菌感染及其它糖皮质激素使用禁忌证，所有急性重型乙肝早中期患者均可考虑应用糖皮质激素治疗,适应证-病情发展迅猛的早期亚急性与慢性重型乙肝,消化道症状较为严重，血清总胆红素上升较快；没有明显腹水；没有消化道出血、颅内出血及其它器官出血者；没有合并细菌感染或真菌感染者；无消化性溃疡病史者；无肝肾综合征、脑疝等致死性并发症者；无糖尿病合并证者；B超、CT等影像学检查未提示明显肝硬化者；无其它糖皮质激素使用禁忌证。,治疗方法,糖皮质激素治疗重型乙肝重点强调早期应用，一旦适应证具备应尽可能及早使用。我们多采用糖皮质激素中剂量显效后逐渐减量的长程疗法,地塞米松 1020mg、静脉推注或静脉滴注，或者与前列腺素E1 100200g一起加入葡萄糖注射液250ml中静脉滴注，每日1次，待患者消化道症状明显减轻、血清总胆红素下降50%左右时改换成强的松口服并逐渐减量。,强的松 主要适用于神志清醒者，4060mg，每日早晨一次顿服，待患者消化道症状明显减轻、血清总胆红素下降50%左右时才逐渐减量，开始每1014天减少10mg，从20 mg开始一般每1014天减少5mg，从10 mg开始一般每1014天减少2.5mg，减至2.5mg后维持一段时间，总疗程一般大约为46个月。,疗效评价,糖皮质激素治疗重型乙肝的总体疗效尚不肯定，多数学者认为利少弊多，国内外尚无糖皮质激素治疗重型肝炎的大样本随机对照研究。,我们在用糖皮质激素治疗重型乙肝早中期病例方面曾积累了一定的经验，并挽救了一些病人的生命。近10年来，我科用糖皮质激素治疗了49例亚急性、慢性重型乙肝患者，其中早期病例18例、中晚期病例31例，早期重型乙肝患者存活8例、存活率为44.4%，中晚期重型乙肝患者存活4例、存活率为7.75%，提示糖皮质激素治疗对改善重型乙肝早期患者的预后确实有一定疗效，而对中晚期患者无明显治疗作用。,牟某, 女, 41岁, 因乏力、纳差、肤黄1周而入院HBsAg、eAg均阳性，HBV DNA 1.25E+07 copies/ml,地米甘利欣博路定,袁某, 男, 62岁. HBsAg阳性23年, 05年3月首次发病后用贺普汀治疗, 06年5月自行停贺普汀, 06年8月5日再次出现肝功能异常而入院. HBsAg、eAg均阳性，HBV DNA 2.861E+08 copies/ml,博路定甘美,地米,1例重型肝炎患者治疗前后的病情变化,陈某，男，31岁。因HBsAg阳性11年，因反复乏力、肤黄1年，再发5天而入院,ETV,地塞米松,出院,张绪清等，待发表,DNA 5.4E+8,7.3E+3,4.3E+2,常见并发症,继发性柯兴氏症状群 上消化道出血 细菌或真菌感染 HBV复制活跃 骨质疏松,上消化道出血,胃粘膜保护剂，如氢氧化铝凝胶抑制胃酸分泌：雷尼替汀、高舒达、洛赛克、泮托拉唑改善凝血机能：新鲜冰冻血浆、冷沉淀等,预 防,治 疗,口服凝血酶 去甲肾上腺素 48mg脑垂体后叶素 生长抑素,细菌或真菌感染,继发感染是重型病毒性肝炎和长期使用糖皮质激素后最常出现的并发症，继发感染的成功防治对提高重型病毒性肝炎患者的存活率具有十分重要的意义。细菌感染：第三代头孢菌素、氟喹诺酮类，泰能真菌感染：氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B,HBV复制活跃与抗病毒治疗,HBV感染是重型乙肝患者肝损害持续存在的根本原因，糖皮质激素的长期使用易导致病毒复制活跃，一旦停用糖皮质激素后受抑制的机体免疫功能就会反弹，重新导致肝损害，甚至再次引起重型肝炎。糖皮质激素治疗救治成功的重型乙肝患者如果再次复发，病情往往就较重，治疗更加困难。因此，我们主张用糖皮质激素治疗的重型乙肝患者应尽可能选用抗病毒治疗。,抗病毒治疗,新一代核苷类似物 -贺普汀-恩替卡韦-替比夫定膦甲酸钠（可耐）,甘草酸制剂,自身免疫性肝炎药物性肝炎暴发性肝衰竭急性肝衰竭脂肪肝,抗炎保肝治疗,甘草酸制剂等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、解毒、抗肝纤维化及抗内皮素分泌等作用，临床应用可改善生化学指标,甘草酸制剂作用机制,Refer：陈尉华. 国际消化病杂志.2006 .2,天晴甘美治疗重度慢乙肝血清ALT变化趋势,天晴甘美治疗重度慢乙肝血清AST变化趋势,病例1-药物性肝炎,王某，男，52岁06年11月20日服感冒药后，出现乏力、纳差，尿黄，肤黄。06年12月5日查肝功能：ALT 2295 IU/L， AST 676 IU/L，TBil 111.7mol/L，PT 11.8秒肝炎病毒标志全部阴性诊断为药物性肝炎，用天晴甘美治疗,病例2-急性黄疸型乙型肝炎,王某，男，39岁因乏力，纳差，厌油10天，肤黄5天，于2007年10月31日入院既往无肝炎病史，3年前多次查乙肝阴性入院后查乙肝小三阳，HBV DNA 5.77E+04 入院时查肝功能： ALT 2056 IU/L， AST1289 IU/L，TBil 178.6mol/L，PT 11.2秒肝活检：肝细胞广泛浊肿变性，少量灶性坏死诊断为急性黄疸型乙肝，用天晴甘美治疗,病例3-重度黄疸型慢性乙型肝炎,李某，男，33岁查出HBsAg阳性5年，大三阳， DNA 7.123E+0607年3月25日出现乏力、纳差、厌油，尿黄，3月29日出现皮肤黄染3月31日院外查肝功：ALT 1404 IU/L， AST 1202 IU/L， TBil 35.6mol/L07年4月2日收入我科,25,12,12,7,对照组,p = 0.0002,治疗组,Cumulative rate of HCC,长期服用甘草酸将显著减少肝癌的发生率,REF:Y. Arase et al., Cancer 79, 1997,小 结,天晴甘美具有很强的抗肝组织炎症功能，能快速降低肝炎患者血清ALT和AST天晴甘美能通过抑制肝组织炎症，可能有助于黄疸的消退天晴甘美对于药物性肝炎、急性与慢性肝炎均有较好的治疗作用天晴甘美的水钠潴留副作用较小,解毒、抗脂质过氧化,还原型谷胱甘肽腺苷蛋氨酸N乙酰半胱氨酸（NAC）巯基甘氨酸 （凯西莱 ）,还原型谷胱甘肽,化学结构特点为具有-谷氨酰键和巯基；-谷氨酰键能保护还原型谷胱甘肽免受细胞内蛋白酶的攻击；巯基则使还原型谷胱甘肽在大量重要的生物反应中发挥高效作用，并可对抗自由基的攻击、抗脂质过氧化，保护肝细胞膜，恢复肝脏内各种酶的活性，保护机体免受外源性有毒物质的损害；大量临床研究表明还原型谷胱甘肽对脂肪肝、脂肪性肝炎、药物及毒物性肝损害等各种急、慢性肝病具有良好的治疗作用。,S-腺苷蛋氨酸,人体内正常存在S-腺苷蛋氨酸化合物；它作为甲基供体和巯基化合物的前体参与体内许多重要生化反应；转甲基作用有利于质膜甲基磷酸化而调节肝脏细胞膜和细胞器膜的流动性；转巯基的功能有利于促进还原型谷胱甘肽、牛磺酸、半胱氨酸和辅酶A等的合成，从而起到解毒与抗脂质过氧化的作用腺苷蛋氨酸广泛用于治疗高黄疸的病毒性肝炎、药物性肝炎及胆汁郁积性肝病，并取得较好疗效。,保护与恢复肝细胞膜的流动性-多烯磷脂酰胆碱,任何原因引起的肝脏病变，最常见的细胞学结构改变，就是肝细胞膜和细胞器膜的损伤,摘自 范建高 主编 脂肪肝 2000. 236,肝病治疗的手段之一：通过修补肝细胞膜等手段恢复肝细胞的完整性，保护肝脏，从而保证肝脏的正常工作。,经典的肝细胞膜保护剂 有效修复肝细胞 安全保护肝脏,生物膜的结构,进入体内的异物或药物等,很多都是首先作用于细胞膜,然后影响细胞内的生理过程.膜中的磷脂减少或消失可明显影响酶的生物活性,多烯磷脂酰胆碱（易善复）,易善复直接修复肝细胞膜及细胞器膜,易善复的组成,绝大多数多烯磷脂酰胆碱(PPC)分子在两个烃基恻链上都是含有不饱和双健的亚油酸。,多烯磷脂酰胆碱(PPC) 分子结构例图1,2-二亚油酰胆碱(DLPC),多烯磷脂酰胆碱的分子结构,PPC中的不饱和脂肪酸有双键，使生物膜具有良好的流动性,多烯磷脂酰胆碱对肝细胞的保护作用,保护及修复受损的肝细胞 减少自由基攻击，降低脂质过氧化损伤；减轻肝细胞脂肪变性和坏死 多烯磷脂酰胆碱可使各种中性脂肪和胆固醇转换成可转移的形式，并得以进行氧化作用，从而降低血与肝脏中的脂质含量；促进肝细胞再生 由于多烯磷脂酰胆碱对肝脏提供了大量高能量的合成性的重要磷脂，它们以完整的分子渗入肝细胞膜内，对已破坏的肝细胞膜结构进行生理性的修复，使细胞膜的流动性增加，导致肝功能和酶活力由损伤而回复到正常，并使得肝脏的能量失调得以缓解，肝细胞内糖原和核糖核酸合成增加，细胞有丝分裂活动增强，从而促进肝细胞再生,多烯磷脂酰胆碱对肝细胞的保护作用,通过保持细胞膜稳定性，使潜在抗原及抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和有丝分裂素介导的淋巴细胞毒作用(MILT)减少，从而抑制炎症浸润和纤维组织增生；改善血液和肝脏的脂质代谢。多烯磷脂酰胆碱可使高密度脂蛋白的流动性及其摄取、代谢胆固醇的能力增强，促使低密度脂蛋白的胆固醇转运向高密度脂蛋白；并可增强脂蛋白脂肪酶、肝脏三酰甘油酶及卵磷脂胆固醇酰基转移酶的活性。,50例HBsAg阳性患者中进行的双盲，安慰剂对照研究中不同指标改善情况的结果 治疗：每日6粒PPC或安慰剂。显著差