四环素及氯霉素类

四环素类及氯霉素提要,四环素类包括天然产品四环素、土霉素及半合成品多西环素。 掌握其广谱抗菌作用，并能抑制螺旋体、立克次体、衣原体、支原体、防线菌和某些原虫。抗菌机制是影响细菌蛋白合成。体内过程特点。不良反应及临床应用。掌握氯霉素抗菌谱及抗菌作用机制。抑制骨髓造血功能及灰婴综合症不良反应。临床应用。,四环素类特性,基本母核：氢化骈四苯；两性物质：碱性溶液中易降解，酸性溶液中则较稳定。为广谱抗生素：抗菌谱包括多种G+和G-需氧菌和厌氧菌、立克次体、衣原体、支原体和螺旋体；药物及现状：,体内过程吸收：食物、碱性药物、H2受体阻断药、金属离子等；VitC可促进吸收。分布：广泛，骨牙沉积、进入胸腹腔、胎儿循环及乳汁、不透过血脑屏障（米诺环素出外）；排泄：胆汁中浓度高，肠肝循环。60%原形肾排，肾功能不全者不宜应用（多西环素出外）。药理作用为快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。抗菌活性：米诺环素多西环素美他环素去甲金霉素四环素土霉素；选择性细菌毒性：细菌细胞内膜对药物为选择性泵入，而动物细胞为泵出作用抗菌机制与30S亚基在A位结合，阻止始动复合物的形成，抑制aa-tRNA在该位联结。改变膜通透性，使胞内重要成分外漏。,四环素类特性续一,应用立克次体感染，支原体肺炎，衣原体肺炎，鹦鹉热等特效，首选。耐药细菌多，仅兔热病，布鲁菌病，霍乱等首选，余为次选药，用强力霉素等。肠内阿米巴病放线菌病，气性坏疽，回归热，钩端螺旋体病等。不良反应局部刺激：胃肠道反应 二重感染：广谱抗生素长期应用，使敏感菌受到抑制，不敏感菌过度繁殖，造成二重感染；见于老幼和体质衰弱、抵抗力低、合并应用肾上腺皮质激素、抗代谢或抗肿瘤药物者；常见有：真菌病：葡萄球菌引起的假膜性肠炎。对骨、牙生长影响：牙釉质黄色沉积；,四环素类特性续二,强力霉素抗菌谱与四环素相似，但作用强2-10倍，耐药金葡有效，耐药株较少，脂溶度大，分布广。口服吸收快而完全，吸收仍受食物等影响，脑脊液中浓度也较高。T1/2长，达16-18小时。刺激性强，宜饭后服。米诺环素抗菌作用是四环素类抗生素中最强的。对耐药菌有效，尤其MRSA和强力霉素耐药菌对本品仍敏感。脂溶性高，吸收完全，且不受食物影响。T1/2长（14小时），分布广，胆汁和尿中浓度比血中高10-20倍，排泄慢。可引起可逆性前庭反应，与剂量有关。,常用四环素药,体内过程：口服吸收良好、分布广、易透过血脑屏障,在肝与葡萄糖醛酸结合而失效，大部分从肾排出抗菌机制：与核蛋白体50S亚基结合。抗菌作用广谱，抑菌。对G+杆菌，球菌均有效，但抗菌作用3g,15%者出现）非痛风性多关节炎。,吡嗪酰胺,仅抑菌，作用弱，单用价值不大不易产生耐药性，即使产生也很慢机制：与磺胺类相似。应用，与链霉素，INH等合用，增强疗效，延缓抗药性产生，（与RFP不宜同时使用）。体内过程：吸收快，分布广，但不易入脑脊液及cell内；不良反应：毒性小，但不良发生率高。,对氨水杨酸,早期用药：联合用药：坚持全疗程用药：规律性用药：适宜剂量,抗结核病药的用药原则,第八部分抗寄生虫药,有性生殖阶段（蚊体内孢子增殖） 乙胺嘧啶无性生殖阶段（人体内裂体增殖）原发性RBC外期，潜伏期；乙胺嘧啶RBC内期，症状发作。氯喹，奎宁，青蒿素继发性RBC外期，间日疟复发根源。伯氨喹,疟原虫生活史,抗疟药,体内过程：口服吸收快、完全，RBC内药物浓度血浆，被疟原虫侵入的RBC中浓度正常RBC，药物在体内代谢,排泄慢，组织分布量大，作用较持久。机理：氯喹插入到DNA双螺旋链之间，影响DNA复制，RNA的转录。 抑制疟原虫分裂和繁殖。氯喹为弱碱性药物，使PH，对蛋白分解酶活力抑制，致原虫必需氨基酸缺乏。,主要控制症状药,氯喹（Chloroquine）,抗疟作用作用快、强、持久主要作用RBC内期的增殖体，有效控制症状发作。原发/继发性RBC外期均无效不可作病因性预防及根治间日疟作用强，持久，可延迟良性疟发作，用于症状抑制性预防；可根治恶性疟。抗肠外阿米巴病，肠内阿米巴病无效，免疫抑制作用，,氯喹的作用,氯喹（Chloroquine）,药理作用：抗疟作用，与氯喹相似，但较弱；杀灭RBC内期的滋养体临床应用：控制各种疟疾的临床症状发作，主要用于抗药性疟原虫，（氯喹），作用弱，不良多，不作首选。不良反应：金鸡纳反应：子宫兴奋特异质反应： CNS抑制；子宫兴奋：过敏：皮疹、瘙痒，血管神经性水肿、支哮。,奎宁,体内过程：吸收快，分布广，脂溶性高，易通过血脑屏障，注射抢救脑型疟，代谢快、排泄快。作用及用途：杀灭RBC内期滋养体，用于抗药性疟原虫感染（耐氯喹虫株），治疗恶性疟的首选药之一。机制：药物在血浆中受游离铁、血红素铁的作用，产生自由基，与疟原虫蛋白结合。复发率高,青蒿素和蒿甲醚,作用及用途：杀灭间日疟继发性RBC外期裂殖体根治间日疟。杀灭各型原虫配子体控制传播。不良反应：较大。头晕、恶心、呕吐、腹痛，紫绀特异质反应：急性溶血性贫血，高铁血红蛋白症 。G-6-PD缺乏者,控制复发及传播药,伯氨喹(primaguine),作用及用途：对RBC内期，未成熟裂殖体；原发RBC外期裂殖体杀灭病因性预防，首选；对配子体无作用，但阻止蚊体内孢子增殖，控制传播。机理：抑制疟原虫二氢叶酸还原酶，阻碍核酸合成。如与周效磺胺，砜类合用，预防效果更好（双重阻断）。不良反应：治疗量较少，误服中毒反应。长期大量反应。,用于预防药,乙胺嘧啶,药理作用及应用抗阿米巴作用直接杀灭大滋养体急性阿米巴痢疾，肠外阿米巴病；对肠腔内阿米巴原虫无作用。不宜用于排包囊者；单用，复发率高。抗滴虫作用：杀灭阴道滴虫。抗厌O2菌作用（G+、G厌O2球/杆菌） 抗贾第鞭毛虫作用,甲硝唑,抗阿米巴病药,甲硝唑,体内过程：口服易吸收，体内各组织分布均匀，穿透力强，大剂量可达脑脊液，起效快。作用持久，T1/2为8h。不良反应：少、安全胃肠反应；口中金属味、舌炎、口腔炎；神经症状：头痛、头晕、麻木、共济失调等过敏反应。饮酒，急性乙醛中毒,目前最有效的清除包囊药，肃清肠腔内小滋养体，杀灭阿米巴原虫的囊前体，用于无症状，轻症的排包囊者。喹碘仿、双碘喹啉、氯碘喹啉作用及用途：有直接杀阿米巴作用，口服吸收少用于排泄包囊者或与甲硝唑合用于急性阿米巴痢疾。不良反应：毒性低，但可致腹泻；可引致亚急性脊髓视神经病变视神经萎缩/失明。禁/限用。,二氯尼特,其它抗阿米巴病药,卤化喹啉类,吡喹酮,抗血吸虫病药,广谱抗吸虫，驱绦虫药抗吸虫作用：杀灭血吸虫，成虫（尤雌虫）作用强，童虫，虫卵无效。可杀灭华支睾吸虫、姜片吸虫、肺吸虫，抗绦虫作用：对牛肉绦虫，猪肉绦虫，阔予裂头绦虫，短膜壳绦虫，成虫均有效。 对其幼虫引起的囊虫病，包虫病也有效，但对成熟节片无作用。抗虫机制：增加体被对Ca2+的通透性，干扰虫体内Ca2+平衡，使虫体痉挛性麻痹。体内过程：口服吸收快、完全，首关消除多，限制了其生物利用度，门静脉中浓度高,第九部分抗恶性肿瘤药,概 述,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，目前尚无满意的防治措施。治疗方法仍为手术切除、放射治疗和化学治疗，后者仍为临床治疗的重要方法。抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，不良反应广泛而严重。另易产生耐药性。随着恶性肿瘤分子生物学研究的开展，如对生长因子（血小板衍生的生长因子）、生长抑制因子（干扰素）、原癌基因（C-ras、H-ras、myc、fos）以及癌促进因子（phorbol酯）等的研究，新的抗恶性肿瘤药物及基因疗法已开始出现。近年来，对癌细胞分化诱导剂维甲酸（retinoids）的研究，在实验研究方面也已取得较大进展，在临床初步试用，出现了可喜的苗头。,抗恶性肿瘤药的分类,抗恶性肿瘤药的作用部位示意图,6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤,嘌呤合成,嘧啶合成,5-氟尿嘧啶,甲氨喋啶,阿糖胞苷,L-门冬氨酸,三尖杉酯碱,博来霉素,烷化剂、顺铂、丝裂霉素,柔红霉素、依托泊、安呀啶,放线菌素D,长春碱类,核苷酸,蛋白,RNA：tRNA，mRNA，核蛋白体,DNA,脱氧核苷酸,抑制嘌呤合成,抑制核苷酸转变,抑制dTMP合成,DNA聚合酶-,抑制蛋白质合成,使门冬氨酸酶脱氨,抑制RNA功能,抑制dTMP合成,拓扑异构酶,嵌入DNA,抑制微管功能,微 管,酶 等,与DNA交叉联结,损伤DNA,对细胞增殖动力学的影响,肿瘤组织主要由增殖细胞群和非增殖细胞群组成，前者可不断按指数分裂增殖；增殖细胞群占肿瘤全部细胞群的比例为生长比率（growth fraction,GF）。增长迅速的肿瘤（如急性白血病等）GF值较大，接近1，对药物最敏感，药物疗效也好；增长慢的肿瘤（如多数实体瘤），GF值较小，0.5-0.01,对药物敏感性低，疗效较差。同一种肿瘤早期的GF值较大，药物的疗效也较好。,细胞增殖周期及药物作用示意图,周期非特异性药物,周期特异性药物,烷化剂抗癌抗生素,S期 39% DNA合成期,G2期 19% 合成后期,G1期 40% DNA合成前期,M期 2%,无增殖力细胞,抗代谢药,长春碱类,静止期（G0）,死亡,非增殖细胞群,增殖细胞群,周期非特异性药物,cell cycle non-specific drugs主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，如烷化剂。对小鼠骨髓干细胞和淋巴肿瘤细胞的量效曲线都呈指数性；氮芥和丝裂霉素选择性低（杀伤两类细胞的曲线斜率很接近）；大多数其他烷化剂选择性较高,各类抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴瘤细胞的量效曲线,细胞数 %,周期特异性药物,cell cycle specific drugs仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成的药对S期作用显著；长春碱等作用于M期。对骨髓及瘤细胞的量效曲线也随剂量增大而下降，但达到一定剂量时即向水平方向转折，成为一个坪，即再增加剂量，不再有更多的细胞被杀死。见图49-3C,又称抗代谢药。模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物。与有关代谢物质发生特异性拮抗作用，从而干扰核酸生物合成，阻止瘤细胞分裂繁殖。为细胞周期特异性药物，主要作用于S期。5-氟尿嘧啶 5-FU药理作用：转为5F-dUMP后，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化，影响DNA合成。体内过程：静脉给药。肿瘤组织中浓度高，易入脑脊液。经肝灭活，变为CO2和尿素。不良反应：胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。临床应用：对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌等也有效。,影响核酸合成的药,6-颈基嘌呤,药理作用：经酶催化成硫代肌苷酸后阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸；对S期及其他期细胞有效。耐药性肿瘤细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解。体内过程：口服吸收良好。静脉注射的t1/2约为90分钟。抗痛风药别嘌醇能增强6-MP的抗肿瘤作用及毒性，合用时应注意减量。不良反应：多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。临床应用：对儿童急性淋巴性白血病疗效好，因起效慢，多作维持药用。,甲氨蝶呤,药理作用： MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，dTMP合成受阻；MTX也可阻止嘌呤核苷酸合成，干扰RNA和蛋白质的合成。体内过程：口服吸收良好。与血浆蛋白质结合率为50%；t1/2约2小时。由尿中排出的原形约50%。MTX不易透过血脑屏障。不良反应：较多。可致口腔及胃肠道粘膜损害。骨髓抑制。脱发、皮炎等。孕妇可致畸胎、死胎。大剂量长期用药可致肝、肾损害。临床应用：儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。,阿糖胞苷,药理作用：经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性；也可掺入DNA中干扰其复制。属周期特异性药物。体内过程：静脉注射（5-10mg/kg）20分钟后多数患者血中已测不到。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷。不良反应：对骨髓的抑制可引起白细胞及血小板减少。久用后胃肠道反应明显。对肝功能有一定影响，出现转氨酶升高。临床应用：治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意。,羟基脲,药理作用：能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。口服吸收很快，1小时血药浓度达峰值，6小时消失。能透过红细胞膜和血脑屏障。主要由肾排泄。不良反应：主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。孕妇忌用，肾功能不良者慎用。临床应用：对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于急性变者。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。,烷化剂,作用机制能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡氮 芥选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。作用迅速而短暂（数分钟），但对骨髓等抑制的后果却较久。目前主要利用其速效的特点，作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤化治，以及区域动脉内给药或半身化疗，治疗头颈部等肿瘤。可有恶心、呕吐、昡晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。,环磷酰胺,药理作用：体外无活性，在体内经色素P-450作用生成醛磷酰胺（aldophosphamide）, 最后转化为磷酰胺氮芥（phosphamide mustard）,才与DNA发生烷化，抑制肿瘤繁殖。抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著。体内过程：口服易吸收，17%31%药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。在肝及肝癌中分布较多。不良反应：呕吐、恶心反应较轻；脱发发生率较其他烷化剂为高约30%60%；抑制骨髓，对粒细胞的影响更明显；,噻替派,结构中含三个乙撑亚胺基，能形成有活性的碳三离子与细胞内DNA的碱基结合，影响瘤细胞的分裂。其选择性较高，抗瘤谱较广，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等，对骨髓有抑制作用，引起白细胞和血小板减少，但较氮芥轻。胃肠道反应少见，局部刺激小，可作静脉注射、肌内注射及动脉内给药与胸（腹）腔内给药。,白消安,白消安（busulfan）又名马利兰（myleran），属磺酸酯类，在体内解离后起烷化作用。小剂量即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞白血病疗效显著（缓解率80%90%）。剂量提高可抑制全血象。对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无效。对其他肿瘤疗效不明显。口服吸收良好。静脉注射后23分钟内90%药物自血中消失。绝大部分代谢成甲烷磺酸由尿排出。本药的胃肠道反应少，对骨髓有抑制作用。久用可致闭经或睾丸萎缩，偶见出血、再生障碍性贫血及肺纤维化等严重反应。,其他常用烷化剂,氮甲N-formylsarcolysin,N-F对精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效较明显。对恶性淋巴瘤亦有效骨髓抑制及胃肠道反应消卡芥nitrocophac,AT-1258消瘤芥对肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、喉癌等均有效卡莫司汀carmustine,BCNU脂溶性大，能透过血脑屏障进入脑组织，用于原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病等,其他常用烷化剂二,罗莫司汀（环己亚硝脲）及司莫司汀（甲环亚硝脲，CCNU)均较BCNU为优，对静止细胞的杀灭作用较强，能延长S期。多用于肺癌、肠癌，对脑瘤和肺癌脑转移、骨转移亦有效肝功不良者慎用丙卡巴肼（甲基芐肼，PCZ）对何杰金病，淋巴瘤有效肾萎缩，骨髓抑制，胃肠道反应达卡巴嗪（甲氮咪唑胺，DTIC）对黑色素瘤，脑瘤，淋巴瘤类有效胃肠道反应,其他常用烷化剂三,六甲密胺altretamine,hexamethylmelamine,HMM抑制核酸合成，对小细胞肺癌、卵巢癌乳癌有效胃肠道反应美法仑（melphalen）对乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤有效胃肠道反应，骨髓抑制,丝裂霉素C,药理作用：丝裂霉素C（mitomycin C,MMC）化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团，具有烷化作用。能与DNA的双链交叉联结。可抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属周期非特异性药物。注射后迅速由血浆消失，经肾排泄。不良反应：骨髓抑制以白细胞和血小板下降最明显，也常有恶心、呕吐、腹泻等症状。注射局部刺激性较大。偶见心脏毒性。临床应用：抗瘤谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。,博来霉素,又名平阳霉素，bleomycin,BLM；为多种糖肽抗生素的混合物。药理作用：能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂。属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间。体内过程：分布广泛，以肺及鳞癌较多，在该处不易被灭活。肉瘤使其灭活较癌瘤者快。主要由肾排泄。不良反应：可有发热、脱发、皮肤色素沉着。最严重是肺纤维化，与剂量有关。临床应用：主要用于鳞状上皮癌。与DDP及VLB合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋巴瘤的联合治疗。,顺铂及卡铂,顺铂（顺氯氨铂，cisplatin,DDP）与DNA上的核碱形成DNA单链内两点的交叉联结，也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。属周期非特异性药物。主要聚积于肝、肾及膀胱。蛋白的结合率约90%，1小时后残留在血浆的铂不足10%，肾排泄较慢。不良反应：肾毒性，呕吐、恶心的发生率较高。还能致听力减退及神经症状。顺铂抗瘤谱广。对睾丸肿瘤与BLM及VLB联合化疗，可以根治；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。卡铂（carboplatin）抗癌作用与顺铂相似，不良反应主要是骨髓抑制。草酸铂（oxaliplatin）具有高效和低毒特点，目前正在进行临床试用中。,放线菌素D,dactinomycin,DACT是多肽抗生素，国产品称更生霉素。药理作用：能嵌入到DNA双链中的G-C碱基对之间，阻碍RNA多聚酶功能，阻止RNA特别是mRNA的合成。属周期非特异性药物，但对G1期作用较强。体内过程：口服疗效差。静脉注射肝、肾中药物浓度较高。50%-90%由胆汁排泄。不良反应：恶心、呕吐、口腔炎常见。骨髓抑制先呈血小板减少，后即出现全血细胞减少。临床应用：抗瘤谱较窄。对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等的疗效较好。,阿霉素,ADM；能嵌入DNA碱基对之间，抑制RNA合成，也阻止DNA复制。属周期非特异性药物。不良反应：有骨髓抑制及口腔炎，尤应注意其心脏毒性，早期可出现各种心律失常，积累量大时可致心肌损害或心力衰竭。应将总量限制在550mg/m2以下。临床应用：抗瘤谱广，疗效高，可用于多种联合化疗。如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。,柔红霉素,daunorubicin,DNR；能嵌入DNA碱基对中，破坏DNA的模板功能，阻止转录过程而抑制DNA及RNA的合成。主要用于急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病骨髓抑制和心脏毒性较大,普卡霉素,plicamycin；光辉霉素，mithramycin可与DNA以非共价键结合，阻碍RNA合成，干扰转录过程。还能阻断甲状旁腺激素对骨钙的代谢作用，主要用于睾丸胚胎瘤，也用于纠正乳癌等所致血钙过高恶心、呕吐、腹泻、皮肤色素沉着、血小板减少。对肝、肾也有一定损害。,长春碱类,长春碱（vinblastin,VLB）及长春新碱（vincristin,VCR）。是作用于M期的药。药理作用：使有丝分裂停止于中期。VLB较VCR强，但VCR作用不可逆。作用机制：影响纺锤丝的形成。不良反应：VLB可引起骨髓抑制、白细胞及血小板减少。也有脱发、恶心等。偶有外周神经症状。VCR主要引起神经症状。临床应用：VLB：急性白血病、何杰金病及绒毛膜上皮癌。VCR：小儿急性淋巴细胞白血病，常与强的松合用作。,鬼臼毒素类,是植物西藏鬼臼（Podophyllus emodii Wall）的有效成分，经改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP16）。鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成。但VP16则不同，它能干扰DNA拓朴异构酶，阻止DNA复制。VP16单用虽也有效，但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤，有良好效果。也用于作淋巴瘤类的二结治疗。同类药鬼臼噻吩甙（VM26）治脑