痴呆20140424

Dementia,阿尔茨海默病 (Alzheimer disease, AD),2014-04-24,1. AD的定义&常见病因2. AD的病理&临床特征3. AD诊断及鉴别诊断4.治疗,本章重点,痴呆(Dementia) 获得性进行性认知功能障碍综合征,概念,智能障碍包括: 记忆语言视空间功能不同程度受损 概括计算判断综合&解决问题能力降低 常伴人格异常行为&情感异常 病人日常生活社交&工作能力明显减退,阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD),阿尔茨海默病 AD 病因不明的神经系统变性病 痴呆最常见的病因(约占老 年期痴呆的50%) Alzheimer(1907)首先描述,概念,Alois Alzheimer(18641915),概念,定义：发生于老年和老年前期、以进行性认知功能 障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍,人们常说的“老年性痴呆”，实际上是指阿尔茨海默病，又叫“阿尔茨海默型痴呆”、“早老性痴呆”。由于其病因目前还不明确，故属于原发性痴呆,美国前总统里根在同阿尔茨海默病进行了长达10年的抗争后于2004年6月5日去世,概念,概念,患病率随年龄增高而增高， 65岁以上在发达国家约4-8%, 我国约3-7%，依次推算，我国目前有600-800万。85岁以上每3-4位老年人中就有1名罹患AD。,AD的流行病学,流行病学研究发现众多危险因素与AD相关:文化程度低膳食因素女性雌激素水平降低高血糖高胆固醇高同型半胱氨酸血管因素等,女性高于男性,AD通常为散发, 约5%AD患者有明确家族史,北美3.4 million,非洲0.5 million,北非及中东1.0 million,西欧4.9 million,印度及南亚1.8 million,西太平洋1.5 million,拉丁美洲1.8 million,2001 所有WHO 地区总计: 24.3 million,东欧2.8 million,中国* 6.0 million,* & Developing Western Pacific Region. From Ferri et al, Lancet 2005;366:21122117.,AD流行病学,5,北美5.1 million,非洲 0.9 million,北非及中东1.9 million,西欧6.9 million,印度及南亚3.6 million,西太平洋2.9 million,拉丁美洲4.1 million,2020 所有WHO区域预计总合: 42.3 million,东欧3.9 million,中国* 11.7 million,* & Developing Western Pacific Region. From Ferri et al, Lancet 2005;366:21122117.,AD流行病学,6,北美9.2 million,非洲 1.6 million,北非及中东4.7 million,西欧9.9 million,印度及南亚7.5 million,西太平洋4.3 million,拉丁美洲9.1 million,2040 所有WHO 区域预计总合： 81.1 million,东欧6.0 million,中国* 26.1 million,26.1,* & Developing Western Pacific Region. From Ferri et al, Lancet 2005;366:21122117.,AD流行病学,家族性AD,常染色体显性遗传 AD具有遗传异质性, 与AD有关的基因: 21号染色体淀粉样前体蛋白(APP)基因突变 14号染色体早老素1(PS1)基因突变 1号染色体早老素2(PS2)基因突变,病因&发病机制,散发性AD,19号染色体载脂蛋白E 4(APOE4)携带者,FAD一级亲属发病风险高, 女性亲属更高,AD确切病因有多种假说:,病因&发病机制,_淀粉样蛋白（A）瀑布假说 : A的生成与清 除失衡。 Tau蛋白假说：过度磷酸化的Tau蛋白影响了神经元骨架 微管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形成，进 而破坏了神经元及突触的正常功能。 神经血管假说：脑血管功能的失常导致神经元细胞功能 障碍，并且A清除能力下降，导致认知功能损害。,病理,正常脑,AD脑,AD大体病理特征:脑的体积缩小和重量减轻，脑沟加深、变宽，脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩,AD的组织病理学特征,病理,神经炎性斑(NP) 神经原纤维缠结(NFTs),结构与成分: 以Ab沉积为核心，核心周围是更多的Ab和各种细胞成分。,病理,1. 神经炎性斑(neuritie plaques, NP),主要分布: 大脑皮质海马杏仁核前脑基底细胞核丘脑,AD 病的NP(银染),2. 神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs),病理,NFTs可见于正常老年人颞叶其他神经变性病 AD的NFTs遍及大脑海马 杏仁核前脑基底细胞核某些下丘脑神经核 脑干的中缝核脑桥的蓝斑,神经原纤维缠结(银染),神经原纤维经扭曲增厚 凝集呈线团状或袢形结构,神经原纤维缠结(箭头处),病理,AD起病隐匿 持续进行性发展,临床表现,认知功能减退和非认知性神经精神症状,包括两个阶段：痴呆前阶段和痴呆阶段,临床表现,轻度认知功能障碍发生前期 pre-MCI,没有任何认知障碍的临床表现或者仅有极轻微 的记忆力减退主诉,痴呆前阶段,轻度认知功能障碍期 MCI,记忆力轻度受损，学习和保持新知识能力下降 ，其他认知领域，如注意力、执行能力、语言 能力和视空间能力也可出现轻度受损，但不影 响基本日常生活能力，达不到痴呆的程度,临床表现,轻度: 记忆障碍,近事记忆减退，常将日常所做的事和常用的一 些物品遗忘,远期记忆减退，对发生已久的事情和人物的遗 忘,部分患者出现视空间障碍，外出后找不到回家 的路，不能精确地临摹立体图，面对生疏和复 杂的事物容易出现疲乏、焦虑和消极情绪，还 会表现出人格方面的障碍，如不爱清洁、不修 边幅、暴躁、易怒、自私多疑,痴呆阶段,轻 重 中,临床表现,中度:除记忆障碍继续加重外，工作、学习新知 识和社会接触能力减退，特别是原已掌握的知 识和技巧出现明显的衰退,常有较明显的行为和精神异常，性格内向的患 者变得易激惹、兴奋欣快、言语增多，而原来 性格外向的患者则可变得沉默寡言，对任何事 情提不起兴趣，出现明显的人格改变，甚至做 出一些丧失羞耻感的行为,临床表现,重度：除上述各项症状逐渐加重外，还有情感 淡漠、哭笑无常、言语能力丧失、以致不能完 成日常简单的生活事项如穿衣、进食。终日无 语而卧床，与外界逐渐丧失接触能力。四肢出 现出现强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍,并发症：肺炎、尿路感染、压疮、全身衰竭,辅助检查,实验室 CSF： Ab42水平降低，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高,脑电图 早期改变主要是波幅降低和节律减慢。少数患者早期就有波明显减少，甚至完全消失，随病情进展，可逐渐出现较广泛的活动，以额、顶叶明显，晚期则表现为弥漫性慢波,辅助检查,CT & MRI: 脑皮质萎缩明显,AD CT,影像学,健康人,AD 患者,AD的MRI结构影像学特点:主要特征为全脑萎缩及脑室扩大,Alzheimer病PET表现(左: 健康人, 右:Alzheimer病患者),辅助检查,淀粉样沉积的Florbetapir成像,基线 DMN -MCI,Petrella et al, 2011, Neurology.,转化为AD,不转化为AD,辅助检查,神经心理学检查,对AD的认知评估领域应包括记忆功能、言语功能、定向力、应用能力、注意力、知觉和执行功能7个领域,大体评定量表、分级量表、精神行为评定量表、用于鉴别的量表,辅助检查,大体评定量表简易精神状态检查量表(MMSE)蒙特利尔认知测验（MoCA）阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）长谷川痴呆量表（HDS）Mattis痴呆量表认知能力筛查量表（CASI）,分级量表临床痴呆评定量表(CDR)总体衰退量表（GDS）,辅助检查,精神行为评定量表痴呆行为障碍量表（DBD）汉密尔顿抑郁量表（HAMD）神经精神问卷（NPI）,用于鉴别的量表Hachinski缺血量表,辅助检查,基因监测: 为诊断提供参考APP、PS-1或PS-2基因检测可确诊FADApoE4基因检测可作为散发性AD的参考依据,诊断,临床诊断主要根据: 详细病史 临床症状 神经心理学量表检查 神经影像学 相关基因突变检测等,诊断准确性: 85%90%,应用最广泛的AD诊断标准: 美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔 茨海默病及相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)1984年制定，2011年美国国立老化研究所和 阿尔茨海默病协会对此标准进行了修订，制 定AD不同阶段的诊断标准，并推荐AD痴呆 阶段和MCI期的诊断标准用于临床,诊断,1.AD痴呆阶段的临床诊断标准 （1）很可能的AD痴呆,1）核心临床标准：符合痴呆诊断标准起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现 有明确的认知损害病史表现为遗忘综合征或非遗忘综合征,诊断,诊断,2）排除标准：伴有认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变有路易体痴呆的核心症状 有额颞叶痴呆的显著特征有原发性进行性失语的显著性特征有其他引起进行性认知功能损害的神经系统疾病，或非神经系统疾病，或药物过量或滥用证据,3）支持标准：在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的证据找到致病基因（APP、PS1或PS2）突变的证据,（2）可能的AD痴呆：有以下任一情况时，即可诊断,1）非典型过程：符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1条和第4条，但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足2）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据： 伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变有其他疾病引起的痴呆特征，或痴呆症状可用其他疾病和原因解释,诊断,2.AD源性MCI的临床诊断标准,诊断,（1）符合MCI的临床表现：患者主诉，或者知情者、医师发现的认知功能改变一个或多个认知领域受损的客观证据，尤其是记忆受损日常生活能力基本正常 未达痴呆标准,（2）发病机制符合的AD病理生理过程：排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能障碍有纵向随访发现认知功能持续下降的证据有与AD遗传因素相关的病史,中风病史 + 明显局灶NS体征 + CT证据 多梗死性痴呆 关键部位梗死性痴呆 Bingswanger脑病,血管性痴呆(VD),鉴别诊断,穿鞋带帽,穿鞋带帽,抑郁症 (Depression): 又称假性痴呆,主要表现: 抑郁心境, 对各种事情缺乏兴趣合并认知损害: 记忆障碍注意障碍等伴睡眠障碍: 失眠早醒等伴躯体化症状: 易疲劳或无力,鉴别诊断,抑郁症常被误诊为痴呆 由于抑郁症临床常见&通常可以治疗 两者鉴别非常重要,额颞痴呆(Pick病) 行为障碍明显痴呆局限脑萎缩,鉴别诊断,Pick病: 额叶明显萎缩,Pick病: 额叶明显萎缩,路易体痴呆(LBD) 波动的认知障碍幻觉PD综合征,帕金森病痴呆 运动迟缓震颤锥体外系强直痴呆(晚期),鉴别诊断,Parkinson病痴呆,鉴别诊断,其他,Huntington病(HD) 舞蹈样不自主运动痴呆家族史,进行性核上性麻痹(PSP) 核上性眼肌麻痹轴性肌张力障碍痴呆,CJD病理,CJD的MRI,鉴别诊断,Creutzfeldt-Jakob病 肌阵挛痴呆+特征性EEG,正常颅压脑积水: 痴呆步态异常尿失禁三联征,其他可治性痴呆,Wernicke脑病: VB1缺乏病史精神症状眼外肌麻痹共济失调,代谢缺氧性脑病: 代谢疾病&脑缺氧病史+特征性对称病灶,鉴别诊断,一氧化碳中毒,治疗,1. 改善认知功能,2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂 3）脑代谢赋活剂2. 控制精神症状3. 社会康复&智能训练4. 支持治疗,1）胆碱能制剂 乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,皮质,丘脑,内侧核中隔,Meynert基底核,海马,桥中脑背盖,治疗,乙酰胆碱能递质系统,乙酰胆碱（ACh）,AChE抑制剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂作用机制,他克林(tacrine): 10mg, qid, 6w后20mg, qid 多奈哌齐(donepezil, 安理申): 5mg, qn, 46w, 10mg, qn 雷司替明(rivastigmine, 艾斯能): 1.56mg, bid石杉碱甲 (Huperzine A): 0.10.2mg ，bid 加兰他敏(Reminyl): 412mg, bid 毒扁豆碱(physostigmine) 依斯的明(eptastigmine),1.改善认知功能1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,治疗,他克林(tacrine) 1993年第一个获美国FDA 批准用于治疗AD的药物，是一 种乙酰胆碱酯酶的可逆而非选择性抑制剂，tacrine的不 足是具有肝毒性，尤其是会引起转氨酶水平升高。目前 这种药物已经很少被使用。 10mg, qid, 6w后20mg, qid,治疗,1.改善认知功能1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,多奈哌齐(donepezil, 安理申),治疗,1.改善认知功能1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,FDA批准治疗AD的第二个药物，是一种AChE可逆性抑制剂。 属于苄基哌啶类化合物，选择性强。与Tacrine 相比， donepezil活性更强，选择性更高，它只对脑和血浆中的乙 酰胆碱酯酶有抑制作用，而对心脏和小肠的没有作用。这种 高选择性也是多奈哌齐在毒性方面少于他克林的原因。,轻、中度D患者的首选药物。,多奈哌齐吸收快，达峰值时间3-4小时（在老人为5.2 2.8小时），与服药剂量无关。口服用药可迅速透过血脑屏 障，30分钟后脑组织药物浓度达到高峰，在脑内以主要的药 物相关物质的形式存在，而在血浆中常以代谢产物的形式存 在。药物及其代谢产物达稳态慢，一般需要23周。多奈哌 齐半衰期长(约3天)，清除慢，主要通过细胞色素P450进行 代谢。通过尿和粪便，以原形和代谢物的形式排泄。,治疗,1.改善认知功能1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,这些症状体征通常是一过性的，多发生在治疗的前3周之内 持续12天，无须中断治疗和改变剂量即可消失。,治疗,1.改善认知功能1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,临床上最常见的不良反应是胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹 泻，发生率约10% , 远小于他克林24% ，此外还有失眠、肌 痛、疲劳、食欲减退等。在剂量大于7mg/d及快速增量(7天 内增量到10mg/d)容易产生，这些都反映了药物的胆碱能特 性。,5mg, qn, 46w, 10mg, qn,C.G. Ballard et. al. Neurology 2007;68;1726-1729,A图:接受胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐）治疗的患者,B图是未接受治疗的患者,多奈哌齐减少皮质A生成,艾斯能 (rivastigmine,酒石酸卡巴拉汀 艾斯能),1.改善认知功能1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,治疗,第二代AChE抑制剂，是毒扁豆碱的氨基甲酸衍生物，是一种 氨基甲酸类脑选择性AChE抑制剂。动物实验结果表明，重酒 石卡巴拉汀能选择性增强脑皮质和海马等部位乙酰胆碱的效 应。,酒石酸卡巴拉汀吸收快速而完全，代谢迅速而彻底，主要是 通过肾脏排泄。所给药物在 24小时内排出超过90%，所以长 期应用该药不会在体内蓄积。,酒石酸卡巴拉汀不受肝微粒体P450酶影响，所以它的代谢或 清除几乎完全与肝组织无关，因而减少了在老年和身体衰弱 的人群中发生药物相互作用的危险；在临床试验中没有观察 到肝毒性发生。,1.改善认知功能1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,治疗,该药最常见的副反应是恶心、呕吐、眩晕、腹泻和头痛。一 般并不严重，持续时间也不长。,1.56mg, bid: 1.5mg bid;2w,3mg bid;2w,6mg bid.,石杉碱甲 (Huperzine A),1.改善认知功能1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,治疗,是我国中药石杉属千层塔中分离得到的有效单体生物 碱，也是我国开发的最为成功的治疗AD药物，于1994 年作为治疗记忆障碍的药物被批准上市。是一种可逆、 高效的选择性AChE抑制剂。,石杉碱甲口服后迅速被吸收，石杉碱甲能够穿透血脑屏 障，血液中的峰值在服药后1030分钟，生物利用度达 95%以上。吸收后在脑内以皮层、海马等部位分布较高 ，外周以肝、肾分布较高。消除半衰期为4小时，主要 从肾脏排泄，24小时排出给药剂量的73.6%，有效作用 时间可达6小时。,1.改善认知功能1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,治疗,副作用一般不明显，剂量过大时可引起头晕、恶心、 胃肠道不适、乏力等反应，一般可自行消失，反应明显 时减量或停药后可缓解、消失。 心动过缓、支气管哮喘者慎用。,0.10.2mg ，bid,加兰他敏(Reminyl): 412mg, bid,1.改善认知功能1）乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,治疗,它是石蒜科中的生物碱，为AChE的竞争性可逆抑制剂，选 择性好，作用时间长。以前用于治疗重症肌无力，近来发 现在治疗AD病时，具有吸收快，病人耐受性好，改善认知 能力效果比他克林好等特点。1995年在奥地利首先获得注 册批准，除抑制胆碱酯酶作用外，作为烟碱型乙酰胆碱受 体的活性异构体，可增加突触前膜乙酰胆碱的释放和突触 后膜的电位传导，从而促进胆碱能神经传递。,氢溴酸加兰他敏片:2008年2月28日获得FDA的批准，用于 治疗轻至中度AD。严重肝功能损害或肌酐清除率低于 9ml/min的严重肾功能损害患者，不建议使用加兰他敏。,治疗,改善认知功能1）胆碱能制剂 2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂3）脑代谢赋活剂、微循环改善剂、钙离子拮抗剂2. 控制精神症状3. 社会康复&智能训练4. 支持治疗,2）N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂,AD的谷氨酸谷氨酰胺循环,谷氨酸能锥体神经元,星形胶质细胞,突触后锥体神经元,背景增高,谷氨酸,谷氨酰胺,NMDA受体,谷氨酸/谷氨酰胺转运体,谷氨酸,美金刚能拮抗N-甲基-D-门冬氨酸（ NMDA ）受体，具有调节谷氨酸活性的作用，现已用于中晚期AD患者。,1. 胆碱乙酰转移酶(AChE)抑制剂,治疗,1.改善认知功能2） NMDA受体拮抗剂：,美金刚的绝对生物利用度约为100，Tmax为3-8小时，约80以原形存在。不经细胞色素P450酶系统代谢。平均84的本品在20天内排出体外，99以上经肾脏排泄。半衰期为60-100小时。,美金刚:第一周 5mg qd ；第二周，5mg bid ；第三周，10mg qd 5mg qd(4pm)；第四周，10mg bid。,治疗,1.改善认知功能2） NMDA受体拮抗剂：,本品的常见不良反应（发生率低于2%）有幻觉、意识混沌、头晕、头痛和疲倦。少见的不良反应（发生率为0.1-1%）有焦虑、肌张力增高 、呕吐、膀胱炎和性欲增加。有癫痫发作的报告，多发生在有惊厥病史的患者。,首次报道AD病例August D,胆碱能假说的提出,发现其它受损的神经递质系统，包括谷氨酸能系统和 NMDA,首个乙酰胆碱酯酶抑制剂 (AchEI); 他克林,1906,1910,1984,1990,1991,1992,1993,1994,1999,2004,1982,1974,1997,首批治疗轻至中度AD的AchEIs : 多奈哌齐, 卡巴拉汀, 加兰他敏,批准NMDA受体拮抗剂美金刚治疗中至重度AD,2007,批准多奈哌齐治疗重度A