反复呼吸道感染与免疫调节药物

儿童反复呼吸道感染与免疫调节药物,王晓川复旦大学附属儿科医院,Semin Respir Infect 9(3):140-52，1994,mortality (per10 000),Mortality Trends with Pneumonia from 1900 to 1990 in USA,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,1900,1910,1920,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,青霉素,磺胺,抗生素更新时代,公共卫生改善时代,医学“长尾理论”,多发感染80%,少见特殊感染20%,发展中地区,发达地区,反复严重多种、特殊病原常规治疗效果不佳,免疫系统基本功能,免疫防御,免疫自稳与耐受,免疫监视,感染,自身免疫性和过敏性疾病,肿瘤,病原毒力 X 数量 宿主抵抗力,感染 =,内容,反复呼吸道感染的一般问题反复呼吸道感染的免疫学基础分类的初步探讨分类的目的和对临床用药的指导,是否存在单纯的RRTIs？,否定的观点：儿童时期正常现象肯定的观点：存在着的现象，并不同于正常人群,存在的问题-定义,缺乏广泛权威机构的定义主要根据发病次数、症状和体征临床实验室证据较少但现象是明确的,反复呼吸道感染标准,诊断标准：对儿童RRTI的诊断标准参考我国88年制订的诊断标准,注：上呼吸道感染第2次距第1次至少要7天以上。 若上呼吸道感染次数不够，可加上下呼吸道感染次数，反之则不可。,胡仪吉. 中华儿科杂志，1988;26:41,比利时,反复中耳炎 (= 3次/6个月或= 4次/12个月)反复上呼吸道感染(= 4次/12个月)鼻窦炎(= 2次/12个月) ，临床和X光片异常= 2次X光胸片证实的肺炎，或1次难治性肺炎,Clinical and Experimental Immunology, 2007(149): 295302,意大利, 8 次急性呼吸道感染 3岁，每年 6次急性呼吸道感染,Immunopharmacol Immunotoxicol. 1993;15(4):447-59,支气管扩张,王晓川 中华儿科杂志 2004；42：564-567Wang Y, Kanegane H, Wang X, et al., J Clin Immunol 2008; DOI 10.1007/s10875-008-9262-8,T,NK,m,IgM,IgD,IgG,IgA,IgE,浆细胞,A. R. agammaglobulinemia,m, Iga, l5, BLNK,B 细胞发育及相关基因,BTK,XLA,BTK gene/protein structure and mutationsidentified by gene analysis,7,10,15,1,2,3,4,5,6,8,9,1,1,12,13,14,16,17,18,19,PH,TH,SH3,SH2,Kinase,138,1,215,280,377,659,1kb,11,28,114,138,197,234,281,355,525,590,591,594,598,Mutation types: L11P,R28C,F114delX115,W588delX589,L138ins140X,I197ins207X,Q234X,W281X,I355N,R525Q , I590F, Y591S、G594E、Y598X,588,http:/bioinf.uta.fi/BTKbase/),Wang Y, Kanegane H, Wang X, et al., J Clin Immunol 2008,死亡,使用过的部分抗感染药物,头孢唑啉哌拉西林(氧哌嗪青霉素)伊米配能西司他丁钠(泰能)头孢硫脒头孢吡肟(马斯平)克林霉素盐酸酚苄胺(美平)酸去甲万古霉素 (稳可信)氟康唑(大扶康)阿奇霉素(因培康),头孢哌酮-舒巴坦 (舒普深)头孢地嗪红霉素更昔洛韦哌拉西林-三唑巴坦(特治星)两性霉素丁胺卡那霉素伊曲康唑帕尼培南-倍他米隆(克倍宁)阿莫西林- 克拉维酸钾(安美汀),4,1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,X,Y,SH2D1A,CYBB,FOXP3,PTPRC,NCF2,RFX5,LCK,IGKC,ZAP70,IL7R,IL12B,IGAD1,TAP,IFGR1,NCF1,IL2RA,PRF1,BLNK,RAG,ATM,CD3D,AICDA,RFXAP,NP,IGHG,MHC2TA,JAK3,RFXANK,Chromosomal localization of genes responsible for primary immunodeficiency diseases,UNG,ARTEMIS,LIG4,CD8A,IGHM,IGHA,IGHD,CD3E,CD3G,LRRC8,ICOS,MREI1A,NBS1,RECQL3v,RAB27A,FasL,CASP8,CASP10,GFI1,ACTB,CTCS,CEBPE,SBDS,G6PD,IL23R,STAT1,NEMO,IKBA,IRAK4,CXCR4,EVER1,2,MASP2,MEFV,TNFRSF1A,MVK,PSTPIP1,C1q,C1r,C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8a,b,C9,1F,DF,PFC,反复呼吸道感染的病因,健康儿童,RRTIs,原发免疫缺陷,HIV,过敏性疾病,病因不明,抗体水平淋巴细胞分群补体水平中性粒细胞功能家族史基因诊断,过敏表现过敏原检测家族史,抗体检测病原检测,基础疾病,先心肾脏食道反流免疫抑制剂,目前免疫学研究的问题,免疫球蛋白水平的单纯比较T细胞表型百分比的单纯比较难以说明问题,针对性免疫学研究,免疫球蛋白亚类刘爽 实用儿科临床杂志 2002,17(4):328-329甘露糖凝集素Cedzynski M, et al. Clin Exp Immunol 2004;136:304-311特异性抗体(抗细菌脂多糖抗体)Clinical and Experimental Immunology, 2007(149): 295302,科学的基础,定义分类分类的目的探讨病因指导治疗,免疫系统分类与PI分类,固有免疫Innate,适应免疫Adaptive,免疫分子,免疫细胞,体液免疫,细胞免疫,补 体,吞噬细胞,B细胞 (抗体),T细胞,免疫系统,补体缺陷,吞噬细胞缺陷,抗体缺陷,T 细胞缺陷,联合免疫缺陷,其他,免疫缺陷综合征,反复呼吸道感染的免疫学基础,儿童免疫发育特点体液免疫细胞免疫免疫紊乱感染对免疫系统的影响,儿童免疫球蛋白的发育,6月,出生,100%,儿童血中IgG水平,发病年龄！,出生,6个月龄,体液免疫,固有免疫细胞免疫,儿童特异性抗体应答,虽然患儿常规免疫功能检查正常，但他们对某些病原的特异性应答可能存在障碍，导致其易发生呼吸道感染Boyle RJ, et al. Clin Exp Immunol. 2006 ,146:486-92正常群体中不同个体病原特异性抗体产生和持续的时间也各不相同Helfand RF., et al. Clinical And Diagnostic Laboratory Immunology, 1999, 6: 178180,免疫紊乱的问题,什么叫免疫紊乱？英语对应词: immune disorder？也是一个十分含混的概念，迫切需要明确的定义三个公式：%CD3+%CD19+%CD16/56=100%CD4+CD8=CD3CD4CD8,感染后机体常规免疫状况的变化,体液免疫Ig改变Ig增高或降低特异性抗体产生受影响细胞免疫T细胞亚群比例发生改变CD4+/CD8+T细胞比值双阴性和双阳性T细胞,儿童接触微生物,胚胎,足月,6月龄,入托幼机构,病原微生物,益生菌,儿童感染增加的几个时期,早产,足月,6月龄,入托幼机构,小结,6个月龄是机体体液免疫变化的重要时间点出生至6个月龄个体体液免疫作用不大，细胞免疫起重要作用感染可以造成机体免疫功能受损入托可能导致病原微生物暴露增加,基于流行病学调查和临床研究对RRTIs的初步分类,流行病学调查,2004年9月至2005年8月徐汇区托幼机构分层抽样调查共2457名，年龄2-6岁，平均年龄为4.90.8岁，男女比例为1.17：1呼吸道感染发生频率,流行病学调查患病率,RRTIs 12.3%,流行病学调查发病分析,一次感染后,研究背景,临床中发现入托后发病高峰患儿中3/4以上入托1年以上(PRIMAKid，03 Cohort) Vaccine 2005;23(41):4906-14,临床病例研究研究对象,时间：2005年9月到2006年12月131名患儿因反复呼吸道感染在我院免疫专科门诊初诊患儿排除过敏等疾病，纳入诊断患儿共106名其中男性65例，女性41例，男女比例为1.59:1,临床病例研究预防接种后起病,接种后起病的患儿其IgG平均低于低限，其他起病类型的患儿IgG水平基本正常,临床病例研究特异性抗体,HBsAb水平检测在临床上10mIU/ml为阳性，一般认为具有保护性抗体7岁以内阳性率为80%，1.5岁以内为98.75%王建设、朱启容 中国实用儿科杂志 2000,15(8):461-463本研究发现HBsAb的阳性率仅为41.2% （n=68）,临床病例研究HBsAb水平与发病的关系,一次感染后发病的患儿，其HBsAb平均值为阴性入托后发病的患儿HBsAb水平也较低（P0.05）提示他们可能存在特异性免疫应答功能问题,RRTIs可能存在的免疫异常,特异性抗体应答异常由于B细胞自身问题T细胞紊乱导致免疫功能紊乱(CD4/CD8比例；双阴性T细胞)-多见于长期反复感染者；预防接种和一次严重感染后,临床病例研究起病分类（n=106）,RRTIs的分类,发病时间出生后6个月后入托后发病诱因预防接种后一次感染后,RRTIs分类的免疫学提示意义,出生后发病细胞免疫相关6个月后发病体液免疫相关入托后发病体液免疫相关预防接种后发病细胞免疫相关一次感染后发病细胞免疫、体液免疫相关,RRTIs使用免疫调节剂的现状,临床现象是明确的机体状况是复杂的药物作用是含糊的,群而无分则争。争则乱，乱则离，离则弱，弱则不能胜物。,荀子王制,根据分类使用免疫调节剂的经验,出生后免疫调节性多肽6个月后细菌溶解产物入托后细菌溶解产物预防接种后免疫调节性多肽,细菌溶解产物一次感染后免疫调节性多肽，细菌溶解产物,泛福舒使频繁上呼吸道感染儿童发生呼吸道感染的风险降低了2倍,结果 泛福舒 / 安慰剂,Schaad 2002, Chest, 122, 2042-2049,时间,S