中药制剂历史及其发展趋势

中药制剂历史及其发展趋势,奉建芳 上海医药工业研究院,1、中药制剂的发展史,中药制剂形成初期时间：公元前2000多年至公元前220年特征：（1）公元前2000多年夏禹时代-酿酒与曲（酵母：复合酶制剂） （2）公元前1000多年-汤剂、药酒诞生：针灸甲乙经“伊尹以亚圣之才撰用神农本草，以为汤药”。 （3）公元前700多年前-五十二病方：用药方法有外敷、内服、药浴、烟熏或蒸气熏法等；丸剂的使用：以酒制丸，内服；以醋制丸，外用 于熨法 （4）公元前220多年前-黄帝内经：汤、丸、散、涂剂等。,1、中药制剂的发展史,中药制剂发展期时间：公元600年前特征：（1）公元100年左右东汉神农本草经“ -制剂理论与制备方法：药性有宜丸者，宜散者，宜水煎者，宜酒渍者，宜煎膏者，” （2）公元200年左右张仲景伤寒杂病论-剂型：除汤、丸、散、膏、酒等外，创制了坐剂、导剂、洗剂、搐鼻剂、粥剂、滴耳剂、浸膏剂、糖浆剂及脏器制剂等10种；药用辅料：动物胶汁、炼密、枣肉、淀粉糊等为丸剂的赋形剂 （3）公元300年左右晋代葛洪肘后备急方-创制了铅硬膏、干浸膏、蜡丸、浓缩丸、锭、条、灸、尿道栓、饼等剂型，并将成药、防疫药剂、兽用药剂分列专论 （4）公元500年左右梁代陶弘景本草经集注-提出以病来确定剂型和给药途径的理论，规定了汤、丸、散、膏、药酒的制作常规,1、中药制剂的发展史,中药制剂发展的成熟期时间：公元600年-公元1600年特征：（1）第一部药典-公元659年唐新修本草 （2）第一部中药制剂规范太平惠民和剂局方-宋元丰（公元1080年左右）设立“和剂局”、“惠民局”，宋崇宁（公元1102-1106年）药局拟定了制剂规范“和剂药局”，公元1148年药局改称为“太平惠民局”，因此，“和剂局方”又称为“太平惠民和剂局方” （3）19世纪前最完善的药学著作-明李时珍本草纲目：收载药物剂型近40种（中药制剂中除现代的片剂、注射剂以外几乎均收载），对各种剂型的制法、应用等有详细的介绍。,1、中药制剂的发展史,中药制剂的近代研究时间：公元17世纪-1949年特征：发展缓慢-（ 1）剂型发展：注射剂（柴胡注射液，1939年） （2）理论创新：没有新的中药制剂方面的专著 （3）生产方面：没有形成中药制剂的工业化生产,1、中药制剂的发展史,中药制剂的现代发展状况（1）剂型发展：酊剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、滴丸及新型给药系统等（2）理论研究：不同剂型的制备理论，著作整理（3）工业化生产：天津隆顺榕制药厂 （创办于1833年的天津隆顺榕药局 ）1952年全国第一个中药提炼部 （4）研究机构和人才培养：中医药研究院（所）、中医学院,2、中药制剂传统制剂与剂型特点,组方严格、临床使用时间长，疗效确切： 如安宫牛黄丸、六神丸、消渴丸等。剂型品种多，但应用相对集中：丸、散、膏、丹（丸：太占36%，药典85年版占62.3%）制剂与剂型理论总结不多，主要结合临床应用进行制剂制备制备以手工制作为主，效率低但质量好,3、中药制剂的现代研究,受化学药物制剂影响，发展了新的剂型（1）新的剂型种类：片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、滴丸、巴布剂及新型给药系统等（2）新的剂型品种在目前市场上占主导地位（3）以中药制剂为特点的剂型发展缓慢,3、中药制剂的现代研究,对传统制剂的剂型改进（1）中药制剂研究的主要形式：2004年8类中药新药批准临床研究品种占总数35.2%（2）成功范例不多：清开灵（3）多以胶囊、颗粒剂为主：2004年占总数60%（4）政策导向作用：工艺有质与无质的改变,3、中药制剂的现代研究,对传统方的拆方及其制剂研究（1）缩方研究-苏冰滴丸，参麦注射液（2）拆方研究-组方合理性：半夏泻心汤 药效影响：补中益气汤中黄芪、甘草；半夏泻心汤半夏与生姜的配伍； 对药材有效成分煎出的影响：黄芪桂枝五物汤中不同药材对黄芪甲苷的煎出影响,3、中药制剂的现代研究,对中药复方制剂的基础研究（1）阐明药效作用：大承气汤与小承气汤、六味地黄丸-至2006年186篇药效文献（2）有效成分研究-拆方：当归芦荟丸（靛玉红-异靛甲）；（3）配伍规律研究（组方机理）：半夏泻心汤,3、中药制剂的现代研究,中药有效部位制剂研究（1）单味药物有效部位及其制剂研究-血栓通注射液、康莱特注射液、地奥心血康胶囊（2）中药复方有效部位制剂研究-芍药甘草汤：黄酮类、苷类、生物碱类、多糖类等（3）中药有效部位新型给药系统研究-绞股蓝总皂苷缓释微丸，茶多酚缓释胶囊，莪术油肝动脉栓塞微球,3、中药制剂的现代研究,中药有效成分及其制剂（1）中药有效成分制剂-长春花碱注射液、喜树碱注射液、灯盏花素注射液、穿心莲内酯片、黄连素片、麻黄素滴鼻液（2）中药有效成分新型给药系统-石杉碱甲PLGA微球注射剂，紫杉醇脂质体注射剂，羟基喜树碱长循环脂质体粉针，盐酸青藤碱缓释微球，青藤碱微丸等,3、中药制剂的现代研究,中药复方新型给药系统（1）缓释制剂-小金丹漂浮缓释胶囊，左金缓释微丸，（2）口服定位释药制剂-通便通结肠定位胶囊，依赖型梯度释药麝香保心微丸（3）其它-麝香保心分散片，复方丹参滴丸,3、中药制剂的现代研究,中药制剂的现代研究特点（1）有效部位或有效成分的研究（2）新型给药系统的研究（3）新的生产技术的研究（4）局限性-中药传统制剂的现代研究不足 以市场为导向的开发研究 资金不足，力量分散 新药研究政策的导向作用,4、中药制剂的发展趋势 -中药制剂的市场现状,2005年110月医院各类别中成药采购情况,2005年110月医院中成药单品种采购金额排序,现代中药制剂研究成果-中药复方与剂型改进,现代中药制剂成果-中药提取物制剂,银杏叶制剂：原研企业德国威玛舒培博士大药厂（金纳多）、法国博福益普生国际制药公司（达纳康）、北京双鹤制药股份有限公司（舒血宁注射液）、浙江康恩贝制药股份有限公司（天保宁）、三九制药股份有限公司（999银杏叶片）、山西傅山制药股份有限公司（络欣通）。德国威玛舒培大药厂金纳多占有最大用药份额，为26。9% 思密达 ：从黏土中提取有效成分而制成的治疗儿童腹泻药 。法国博福益普生制药集团2002年全球销售收入7.04亿欧元 ，思密达和银杏叶制剂占34.8,日本汉方制剂研究,在全球植物药164 亿美元的贸易额中, 我国仅占3 % , 日本却占到了70 %以上六神丸-救心丹：国际市场上每年销售额能达到6亿7亿美元，相当于我国一年的中药出口总额。津村株式会社1999年销售额为6.12 亿美元，比我国1999 年出口中药材、植物药提取物、中成药的总额5.16亿美元还高16%津村柴苓汤-1991年获FDA批准临床试验,4、中药制剂的发展趋势,传统中药复方制剂的临床再评价（1）以保健作用为主的传统中药制剂，可作为保健品由人们自由选择，不与治疗药品同等对待-传统的补益类中药制剂：补中益气丸,六味地黄丸（2）以治疗为主的传统中药制剂 -加强物质基础研究 -建立中药复方制剂完善的质量评价体系,4、中药制剂的发展趋势,中药有效部位及其制剂的研究（1）新的中药有效部位及其制剂的研究 -银杏叶制剂 -地奥心血康胶囊（2）中药有效部位新型给药系统的研究 -骨架型缓释制剂 -口服给药定位制剂,4、中药制剂的发展趋势,中药新剂型的研究（1）传统中药制剂剂型的适应性研究：如安宫牛黄丸；六神丸；（2）适合于中药复方制剂特点的新剂型研究 -大剂量，多组分 -剂型因素研究,4、中药制剂的发展趋势-中药注射剂的研究,中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的、可供注入人体内的灭菌溶液、乳状液以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。中药制药工艺技术解析中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的，可供注入体内，包括肌内、穴位、静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂，以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液。中药药剂学,中药注射剂的特点,注射剂具有药效迅速作用可靠、成分较明确质量相对可控可使某些药物定位或定向给药适合于不宜口服给药的药物及不能口服给药的患者等特点 (中药、天然药物注射剂的研发应符合临床治疗的适应症需要、患者需求或由药物性质所决定。应该提供充分的依据说明注射给药优于其它非注射给药途径（包括口服），应在有效性或安全性上体现出明显优势 )使用不便、注射疼痛、使用不当危险性大、制造过程复杂、制备环境设备要求高等缺点。 澄明度、剂量与疗效、质量控制等,中药注射剂的发展史,20世纪30年代：柴胡注射液50年代中期到60年代初：研制出“抗601注射液”、“20l2(板蓝根)注射液等20多个品种用于临床70年代，全国各地试制的中药注射剂品种骤增，有资料报道的就有700多种中国药典1977年版一部收载23种。如丁公藤注射液、丹参注射液、毛冬青注射液中国药典2000年版一部收载2种：注射用双黄连（冻干），止喘灵注射液2001年2002年：没有一个品种获临床或生产批文,目前现状,（1）中药药典2005年版一部收载-4种：止咳喘、灯盏细辛、清开灵、注射用双黄连（2）市场上流通：75种左右,方药味数（统计品种数：75）,*清热解毒注射液 金银花134g 黄芩67g 连翘67g 龙胆67g 生石膏670g 知母54g 栀子67g 板蓝根67g 地黄80g 麦冬54g 甜地丁67g 玄参107g,单味药中的有效成分或有效部位注射液,有效成分：正清风痛宁（盐酸青藤堿）、莲必治注射液（亚硫酸氢钠穿心莲內酯）挥发油注射液：柴胡注射液、魚腥草注射液、黃瑞香注射液有效部位注射液：猪苓多糖注射液（猪苓多糖）、血塞通注射液（三七总皂苷）、灯盏花素注射液（灯盏花素）、血栓通注射液（三七总皂苷）、雪上一枝蒿总碱注射液（雪上一枝总生物碱）,注射剂类型,*鴉胆子油乳注射液,中药注射剂的规格,给药途径,功能与主治,不良反应,中药注射剂的新药开发-中药注射剂研究选题,将临床疗效显著、符合临床应用需要的单方或小复方开发成注射剂：注射用双黄连粉针对传统急症用药进行剂型改进：安宫牛黄丸-清开灵注射液已在应用于临床的中药注射剂进行类型互改： 生脉注射液-参麦注射液新的给药系统应用于中药注射剂： 紫杉醇脂质体注射液,中药注射剂的研究现状,研究难度大大增加（1）原料药材的来源及其质量控制（2）有效物质的制备工艺及其有效性（3）中间体为原料的质量标准（4）成品注射剂的质量标准（5）临床有效性的评价,原料药材的来源及其质量控制,（1）明确药材来源，包括原植、动物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、产地、采收季、产地加工、炮制方法等 （2）建立相应的药材质量标准，如药材指纹图谱、有效成分（或有效部位）含量测定方法及限度、杂质限度检查等。,有效物质的制备工艺及其有效性,有效部位或有效成分的确认 岩黄连注射剂：生物碱类成分-几个生物碱提取工艺的选择 有效成分大于90%，多成分总含量大于80% 提取方法-纯化方法：大孔树脂、超滤、硅胶柱层析-大生产,中间体为原料的质量标准,鉴别 化学反应鉴别、指纹图谱检查 吸湿性、有机溶剂残留、重金属残留含量测定 总成分的含量测定、有效成分的含量测定,成品注射剂的质量标准,鉴别 化学反应法 指纹图谱：一张或多张；药材、提取物、制剂之间的相关性；相似度、相对峰面积、相对保留时间、特征峰比例以及指纹特征描述 检查 （1）一般检查