《化学治疗药》课件.ppt

用化学物质来治疗微生物感染疾病 包括除了抗生素外的抗微生物感染药物 化学治疗药分类 喹诺酮类抗菌药 30 40年代磺胺药物的上市 开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元 合成5500个化合物 20余种药物上市 40年代抗生素的发现 成为一类治疗感染疾病的药物 形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种 一 发展 在抗虐药氯喹的结构改造中 于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性 开创了化疗药物的新领域 至78年合成十几万化合物 上市10余种药物 70年代吡哌酸临床用于治疗由G 引起的泌尿系 肠道 耳道的感染 1978年诺氟沙星 氟哌酸 的上市加速了含氟喹诺酮的发展 使一大类如环丙 氧氟 左氧 美洛等出现 成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物 喹诺酮类药物 含氟喹诺酮药物上市10余种 1 抗菌谱广 G G 肺炎支原体 肺炎衣原体 厌氧菌 分支杆菌 抗结核 军团菌等2 作用机制 抑制细菌DNA的合成 和DNA的螺旋酶结合3 口服生物利用度高 药动学特性 体内代谢稳定 t1 2长 方便3 对组织和吞噬细胞渗透强 体内分布广 适应症广 由一代作用于泌尿系 肠道到三代的全身各系统疾病的治疗 对脑膜炎 骨髓炎疾病有作用抗菌谱是由G 到G 二 喹诺酮类药的用途 1 抗菌作用 和 内酰胺类比 对G 弱 尤其肠球菌 链球菌等 耐药菌出现 缩短药物生命周期2 胃肠道副作用 恶心 呕吐等 加替沙星副作用小3 中枢神经系统副作用 头痛 眩晕等 发生率 0 5 4 皮肤及光敏毒性 引起红斑 瘙痒皮肤病 发生率 1 暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑 疱疹软骨毒性 对未成熟关节软骨抑制作用 16岁以下禁用因与Mg发生螯合 儿童缺Mg 关节软骨生长受阻 缺点 三 喹诺酮类分类 A B环稠合而成A环 芳香杂环 4 酮 3 羧酸吡啶衍生物X C原子或杂原子N1 有取代基B环 芳环 杂环 含取代基 1 结构通式 1 作用G 吡咯酸为代表 作用时间短 中枢作用大 耐药 临床意义小为吡啶并嘧啶酸结构 属第一代 用于肠道 泌尿系统 2 按抗菌谱分类 2 作用G 吡哌酸 泌尿系 肠道感染 对绿脓杆菌有作用属二代类代表 为吡啶并嘧啶酸结构1974年上市 3 作用G G 支原 衣原等病菌氟哌酸 环丙沙星为代表 对G 作用强 用于G 引起的全身系统感染属三代类代表 为喹啉羧酸类结构80年代上市 萘啶酸类 Naphthyridinicacids 噌啉羧酸类 Cinnolinicacids 吡啶并嘧啶羧酸 Pyridopyrimidinicacid 喹啉羧酸类 Quinolinicacids 喹诺酮类药物按化学结构分类 吡啶并嘧啶羧酸 吡哌酸 喹啉羧酸类 诺氟沙星 结构分类 萘啶酸类 依诺沙星 噌啉羧酸类 西诺沙星 四 典型药物 吡哌酸 性质 酸碱两性作用 泌尿 肠道 耳道感染结构改造 氯喹 结构P299 7 氯 1 乙基 4 氧代 喹啉 3 羧酸 有抗菌作用 萘啶酸 结构P299 结构修饰找到吡哌酸 哌嗪的引入 碱性及极性增加 抗菌作用也增加 结构及名称 用2 4 二氟 苯基替代环丙基 活性增强 2位引入取代基活性消失或减弱 被其它集团取代时活性消失 易与金属离子络合产生副作用 化学名 1 环丙基 6 氟 1 4 二氢 4 氧 7 1 哌嗪基 3 喹啉羧酸 1 cyclopropyl 6 fluoro 1 4 dihydro 4 oxo 7 piperazin 1 yl 3 quinolinecarboxylicacid 环丙沙星 环丙沙星的合成 环丙沙星合成付克反应 亲核加成 氧化 酰氯化缩合反应 OH 酯水解 脱羧 为脱水剂 与原甲酸三乙酯缩合醚与胺基物作用成胺类成环 OH 下脱HCl 卤代烃成胺反应 1 结构及名称 二 异烟肼 4 吡啶甲酰肼 4 Pyridinecarboxylicacidhydrazide 1 NH NH2 还原性在AgNO3 Br2的条件下成COOH2 醛酮 腙3 与Mn 络合 对氨基水杨酸 5 氨基水杨酸 水杨酰胺 抗结核结构的专属性强 三 对氨基水杨酸 四 帕司烟肼 Pasiniazid 对氨基水杨酸与异烟肼共服 可减少异烟肼乙酰化 增加异烟肼在血浆中水平 对于乙酰化速度快的病人 具有实用价值 将两者制成复合物用于临床 C 1位环丙基取代 再增加亲脂性活性降低 C 6 C 8位 F取代 C 8位也可为 OCH3取代 C 7位杂环取代 多为哌嗪或吡咯衍生物 代表药 莫西沙星 司氟沙星 环丙 氧氟 五 喹诺酮抗结核药物 氨基糖苷类 链霉素 Streptomycin 卡那霉素 Kanamycin 大环内酰胺类 利福平 Rifamycin 利福喷丁 Rifapentine 其他类抗生素 环丝氨酸 Cycloserin 紫霉素 Viomycin 卷曲 卷须 霉 Capreomycin 抗结核抗生素 六 大环内酰胺类抗生素 由链丝菌发酵产生 有RifamycinB O S SV和X 结构为27个原子的大环内酰胺环 环含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环 P312 呈碱性 性质不稳定 天然物抗菌作用弱 结构改造进行半合成得到利福平 红色结晶粉末 遇光易变质 水溶液易氧化 活性降低 不同溶剂重结晶得两种晶型 1 型结晶稳定 活性高 含1 4 萘二酚结构 显酸性 遇OH 易氧化成对醌物 含哌嗪显碱性 故本品酸度应在pH4 6 5范围内 对其结构改造 合成利福喷丁 利福平 Rifampin甲哌利福霉素 结构 第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 SulfonamidesandAntibacterialSynergists 二 典型药物 磺胺嘧啶 抗真菌药 真菌感染多见皮肤 指甲等浅表部成癣免役功能低下 重感染 重创等大量用抗生素 易产生二重感染 多见真菌感染 是深部感染 抗真菌抗生素唑类抗真菌药 分类 咪唑类三氮唑类 其它抗真菌药 一 抗真菌抗生素 两性霉素B 为多烯结构的抗生素含 NH2和 COOH 有酸碱两性用于深部感染肾毒性大 羧基 结构特点 含1或2个咪唑或三氮唑结构唑环结构中的N与芳烃相连芳烃上多连有1个或2个X原子 二 氮唑类抗真菌药 益康唑econazole 酮康唑ketoconazole 咪唑类药物 咪康唑miconazole 伊曲康唑itraconazole 氟康唑fluconazole 三氮唑类药物 硝酸益康唑 益康唑合成 三环胺类 金刚烷胺感冒药核苷类 病毒唑 阿昔洛韦拉米夫定 贺普丁 其他类 膦甲酸钠 分类 金刚烷胺类 金刚烷胺为对称的三环状胺 可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 感冒药 利巴韦林Ribavirin 化学名 1 D 呋喃核糖基 1H 1 2 4 三氮唑 3 羧酰胺 1 D ribofuranosyl 1H 1 2 4 triazole 3 carboxamide 又称为三氮唑核苷 病毒唑 Virazole 1 1972年发现其有抗菌活性外 在体外有一定抗病毒活性 但抗病毒活性小 抗病毒谱很窄结构改造合成一系列 D 呋喃核糖的咪唑和1 2 4 三氮唑核苷的衍生物 2 体外动物实验表明 利巴韦林对呼吸道合疱病毒 流感病毒 甲肝病毒 腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用 是一种效果良好的广谱抗病毒药物 齐多夫定Zidovudine 1964年合成 曾做抗癌剂1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究1984年发现对人免疫缺陷病毒 HIV 有抑制作用1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市 苷类逆转录酶抑制剂 名称 9 2 羟乙氧甲基 鸟嘌呤 2 Amino 1 9 dihydro 9 2 hydroxyethoxy methyl 6H purin 6 one 结构改造 因生物利用度低 C 9位侧链 P334 更昔洛韦 喷昔洛韦 法昔洛韦 西多福韦和万乃洛韦衍生物伐昔洛韦和万乃洛韦为前药 概述 寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病 抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫 在防治疾病的综合治理措置中必不可少 常见寄生虫 肠虫 血吸虫 疟原虫 阿米巴 滴虫等 其中血吸虫病 疟疾 钩虫病最常见 理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生虫 又对宿主体作用小 安全 常见肠道寄生虫 蛔虫 钩虫 涤虫及鞭虫 作用机理 麻痹肠道寄生虫的神经肌肉 使虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外 理想的驱肠虫药 选择性作用于肠壁 人体吸收少 毒性小 对肠道黏膜刺激小 一 驱肠虫药 咪唑类 阿苯达唑哌嗪类 枸橼酸哌嗪萜类 川柬素嘧啶类 噻嘧啶 阿苯达唑 名称 5 丙硫基 1H 苯并咪唑 2 基 氨基甲酸甲酯 5 Propylthio 1H benzimidazol 2 yl carbamicacidmethylester 呋喃丙胺 吡喹酮 吡喹酮 三 抗疟药 疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取的奎宁 其产于美洲 它的发现开辟了抗疟药的化学研究 1 结构 三个碱性中心 a b c 碱性 a c b临床用H3PO4对三日疟原虫效果好 2 磷酸氯喹 开发 青蒿素 Artemisinin 是我国科学家1971年发现来源 从菊科植物黄花蒿中分离