血脂

血 脂 (Blood lipids ),高压氧科 lsj,血脂的定义,血脂是血浆中的中性脂肪(甘油三酯和胆固醇)和类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇)的总称脂蛋白主要是由胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质组成, 多数在肝与小肠合成。超速离心法根据密度的高低分为乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)，依次密度增加，体积变小。 载脂蛋白：脂蛋白的蛋白部分，载脂蛋白与脂质结合担负在血浆中运转脂质的功能。已发现20余种。按组成分为A.B.C.D.E.。每一型又分若干亚型。,脂质的作用,能量储存,能量产生,甾体激素合成,细胞膜,胆酸,甘油三酯,胆固醇,脂质的作用,LDL：血液中的胆固醇约60是在LDL内，LDL将胆固醇运送到外周组织，大多数LDL是由肝细胞和肝外的LDL受体进行分解代谢。HDL：其中脂质和蛋白质部分几乎各占一半。HDL将胆固醇从周围组织(包括动脉粥样硬化斑块)转运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄，此过程称为胆固醇逆转运。,脂蛋白的结构,其他血脂检测及临床意义,Apo A：HDL颗粒的蛋白质成分(载脂蛋白)约占50，蛋白质中apo AI约占6575，其他脂蛋白极少，所以血清apo A可以反映HDL水平，与HDL-C呈明显正相关，其临床意义也大体相似。apoB：正常情况下，每一个LDL、IDL、VLDL中均含有一分子apo B，因LDL颗粒占绝大多数，大约90的apo B分布在LDL中。除特殊说明外，临床常规测定的apo B通常指的是apo B100。血清apo B主要反映LDL水平，它与血清LDL-C水平呈明显正相关，apo B水平高低的临床意义也与LDL-C相似。,胆固醇与冠心病的相关性,10年冠心病死亡率 (死亡数/1000),血清胆固醇 (mg/dl),总胆固醇水平减少1% ，冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇 (mg/dl),Framingham 研究 (n=5209),多重危险因素干预试验(MRFIT) (n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,300,0,5040302010,%,*,*,*可信限未报告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% CI, 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.,降低 LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,血脂异常的临床分型,血脂水平分层标准,单位：mmol/L,血脂异常危险分层方案,注:其他危险因素包括年龄(男45岁，女55岁)、吸烟、低HDL-C、肥胖和早发缺血性心管病家族史,代谢综合征,血脂指标作为其重要诊断指标 具备以下的三项或更多: (1)腹部肥胖:腰围男性9Ocm，女性85cm。 (2)血TG1.7Ommol/L(l5Omg/dl)。 (3)血HDL-Cl.04mmol/L (40mg/dl)。 (4)血压130/85mmHg。 (5)空腹血糖6.lmmol/L(llOmg/dl)或糖负荷后2h血糖7.8mmol/L(140mg/dl)或有糖尿病史。,血脂异常的治疗,血脂异常治疗最主要目的是为了防治冠心病饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施。 在进行调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标。,血脂异常患者调脂治疗及其目标值（mmol/L）,治疗性生活方式改变(therapeutic life-style change，TLC),减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入。 选择能够降低LDL-C的食物(如植物甾醇、可溶性纤维)。 减轻体重。 增加有规律的体力活动。 采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、限盐以降低血压等。,TLC实施方案,6-8周复查,血脂异常的药物治疗,临床上供选用的调脂药物可分为5类： 他汀类： 3羟基3甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂 贝特类：苯氧芳酸类药物 烟酸类。 树脂类。 胆固醇吸收抑制剂。 其他。,他汀类调脂药的药理作用,一、调脂作用,他汀类与HGM-CoA的化学结构相似，且和HGM-CoA还原酶的亲和力高出HGM-CoA数千倍，对该酶发生竞争性的抑制，使Ch合成受阻，使血浆Ch浓度降低。他汀类药物除使血浆Ch浓度降低外，还通过负反馈调节导致肝细胞表面LDL受体代偿性增加或活性增强，使血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加快，再加肝合成及释放VLDL减小，也导致VLDL及TG相应下降。在治疗计量下，对LDL-C的降低作用最强，TC次之，降TG作用最弱，调血脂作用呈剂量依赖性，用药2周出现明显疗效，4-6周达高峰，而HDL-C略有升高。,他汀类调脂药的药理作用,二、非调脂作用, 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管药物的反应性； 抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进血管平滑肌细胞凋亡； 减少动脉壁巨嗜细胞及泡沫细胞的形成，使动脉硬化斑快稳定和缩小；降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；抑制单核细胞巨嗜细胞的粘附和分泌功能；抑制血小板聚集和提高纤溶酶活性。,他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定 12年坚持探索的循证历程,他汀受到众多指南一致推荐,NCEP ATPIII（2001, 2004） Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III GuidelinesADA Standards of Medical Care in Diabetes2006AHA/ACC（2006） AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 UpdateAHA/ASA（2006） Primary Prevention of Ischemic Stroke Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack中国成人血脂异常防治指南（2007）,立普妥 六项研究推动指南修改,* 6项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新,1. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239 2. Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372 3. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Diabetes Care. 2007;30(S1):S4-S41 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(S2):S12-S154 5. Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,不断深入的他汀疗效指标,我们经常听到的有关他汀疗效的研究结果报告：他汀使LDL-C降低了多少他汀使斑块阻断/逆转了多少他汀使心血管事件降低了多少,替代终点,临床终点,他汀降LDL-C幅度比较,164项他汀研究荟萃分析：,Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7,ASAP显示：阿托伐他汀逆转了颈动脉IMT,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,-0.031,0.036,-0.04,-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,IMT的变化 (mm),阿托伐他汀40/80mg/d,辛伐他汀20/40mg/d,与基线相比显著逆转P=0.0001,REVERSAL：阿托伐他汀阻断斑块进展，而普伐他汀组进展,进展,逆转,2.7%,-0.4%#,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,阿托伐他汀80mg,普伐他汀40mg,与基线相比显著进展P=0.001,-0.4%,多项阳性药物对照研究显示，阿托伐他汀能稳定逆转斑块,* 阿托伐他汀是唯一进行了“头对头”影像学研究的他汀类药物,1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5. 2007ACC会议摘要,扫描电镜观察证实，他汀可溶解胆固醇结晶结构，使结晶弯曲、侵蚀、分割及融合，结晶尖条状结构和锋利的边缘消失（图3），从而防止结晶刺破纤维膜（帽），防止斑块破裂。,各种人群的临床终点研究，一致证实：阿托伐他汀显著降低各类人群的心血管事件,16周,80mg,80mg,MIRACLACS(n=3.086),ACS研究,二级预防研究,一级预防研究,4.8年,辛伐他汀2040mg,80mg,IDEAL冠心病(n=8,888),2年,4.9年,3年,3.9年（提前2年结束）,3.3年（提前2年结束）,普伐他汀40mg,立普妥10mg,常规治疗,80mg,安慰剂,80mg,80mg,平均24mg,10mg,10mg,PROVE ITACS(n=4,162),TNT冠心病(n=10,001),GREACE冠心病(n=1,600),CARDS糖尿病(n=2,838),ASCOT高血压(n=10,305),阿托伐他汀剂量,对照组,研究时间,P0.0001,22,P正常上限 10 倍的百分比 (%),西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg),普伐他汀(20, 40 mg),阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg),辛伐他汀(40, 80 mg),对肌肉的影响,氟伐他汀 (20, 40, 80mg),洛伐他汀 (20, 40, 80mg),阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg),辛伐他汀 (40, 80mg),我们需要强化降脂，但提高剂量可增加不良反应,Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,剂量依赖性绝大多数转氨酶升高3ULN发生率低,0.28,0.13,0.12,0.4,0.89,安慰剂,10mg 20mg 40mg 80mg,立普妥(晶体型阿托伐他汀钙),转氨酶升高3ULN的患者百分比(%),Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676,1. 至今尚无他汀类药物相关肝病导致死亡的报道。2.多数病例不能肯定他汀类药物与肝衰竭有因果关系。3.广泛使用他汀类药物的患者中罕见有肝衰竭，一旦发生肝衰竭可能属于特异体质反应。,2.严重肝损害与肝衰竭,美国FDA资料：肝衰竭发生率不到百万分之一，19902002年51741例肝移植患者中，仅3例肝衰竭可能与他汀类药物有关。,3.肝病患者能否安全使用他汀类药物NAFLD,NAFLD是一种与内脏性肥胖和胰岛素抵抗密切相关的慢性肝病,单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝硬化,1.通常NAFLD与高脂血症合并存在。2.大量临床试验未剔除肝酶正常的 NAFLD患者。3.影响NAFLD远期预后的主要因素是心血管疾病，而不是肝硬化。,他汀安全性再添新证已有肝脏疾患的人群，他汀治疗并未增加肝损风险,他汀治疗肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的证据显示，这些患者能从他汀治疗中获益，同时未增加不良事件风险。因此，基于上述证据，这些人群无需停用他汀。,Onofrei MD, et al. Pharmacotherapy. 2008 Apr;28(4):522-9,失代偿期肝硬化和急性肝衰竭患者禁用他汀类药物,3.肝病患者能否安全使用他汀类药物不明原因ALT增高,降脂治疗前常规检测血清转氨酶。定期检测血清转氨酶（治疗前、治疗开始、增加剂量后12周。）关注病人的主诉和体征，对ALT增高者要检查总胆红素和凝血酶原时间。一旦出现显著肝损伤和肝衰竭客观证据，应立即停药并请肝病专家协助诊治。无症状孤立性轻度肝酶增高无需中断用药，可酌情加用保肝药物。无症状孤立性明显肝酶增高，半月内复查仍明显增高需减量或停药。如果是NAFLD且无肝功不全则可继续使用，但需加用保肝药物和加强代谢紊乱的控制。慢性肝炎但无肝功不全、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可以安全使用他汀类药物，通常无需减少剂量和加强肝酶监测。,4.关于肝功能的监测专家共识,他汀相关肝酶异常的转归及处理,他汀相关肝酶异常,肝酶明显升高（3倍）减量或停药,观察（鉴别：酒，脂肪肝，肝炎，其他药物），多为一过性。特别是治疗初期,肝酶轻度升高（3倍)，考虑停药观察，排查原因,即使减量或停药，肝酶明显升高伴有症状，黄疸，胆红素升高，停药转消化科处理,主要经CYP450 3A4代谢的心血管药物,降压药,地尔硫卓、拉西地平、硝苯地平维拉帕米、尼莫地平、卡维地洛,抗心律失常药,胺碘酮、奎尼丁普罗哌酮,抗凝药物,氯吡格雷阿加曲班,他汀与肌毒性,临床实践中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为0.3%33。 肌毒性随着单一他汀的剂量增加发生率增高，目前尚缺乏他汀之间肌毒性比较的材料。 联合用药仍然是他汀相关肌损害的一个重要原因，尤其表现在与贝特类药物联用时。,他汀与肌毒性,NLA对肌病的新定义：肌病 肌痛症状（肌肉疼痛）、无力和（或）痉挛，加血清肌酶10倍ULA。当患者出现不能耐受的肌肉症状，即使肌酶并未超过正常上限10倍，也应考虑疾病发生的可能，需进一步评价。横纹肌溶解 肌酶10 000IU/L，或肌酶10倍ULA伴血清肌酐升高。,他汀与肌毒性,NLA专家组提出了肌病易感性因素： 70岁以上的老年人，肾功能损害（肌酐清除率4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究目的：探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYAGER：患者基线特征,定义为确诊的动脉粥样硬化疾病，糖尿病，致动脉粥样硬化性血脂异常(TG150mg/dL或HDL-C40mg/dL)ApoB=载脂蛋白 B; IQR=四分位数范围; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇; SD=标准差,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYAGER：随着他汀剂量增加，LDL-C水平的变化,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与阿托伐他汀(ATV)降低LDL-C的疗效,倾向于瑞舒伐他汀,倾向于阿托伐他汀,*p0.001 与阿托伐他汀相比；p0.05 与瑞舒伐他汀相比；p0.001 与瑞舒伐他汀相比,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,VOYAGER：比较瑞舒伐他汀(RSV)与辛伐他汀(SIM)降低LDL-C的疗效,倾向于瑞舒伐他汀,倾向于辛伐他汀,*p10x ULN,Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.,SEARCH研究的启示,辛伐他汀80mg/d vs.辛伐他汀20mg/d进一步降低LDL-C达14mg/dl无额外的心血管保护作用提高肌病风险17倍,提高辛伐他汀剂量虽然可提高降低LDL-C的疗效，但无额外心血管获益且提高肌病风险,Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.,基于SEARCH研究结果,FDA就辛伐他汀80mg增加肌病风险发出警告,/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm,最新循证医学带来他汀治疗观念上的冲击,取得强效与安全的辩证统一，关键在于药物的选择,高剂量他汀治疗的强效降脂并不一定给患者带来获益，甚至提高了不良效应,阿托伐他汀的研究1SEARCH 研究2,瑞舒伐他汀20mg/d与阿托伐他汀80mg/d和辛伐他汀80mg/d降低LDL-C疗效相似，且安全性在不同人群中得到验证,VOYAGER 荟萃分析3瑞舒伐他汀在不同人群的安全性数据4-6,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart AssociationNicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96. Mora S et al. Circulation. 2010;121(9):1069-77.Ridker PM,et al. JAmCollCardiol. 2010;55(12):1266-1273.,我院几种他汀类药物的比较,贝特类,亦称苯氧芳酸类药物，刺激脂蛋白脂酶(LPL)、apoA I和apo A基因的表达，以及抑制apo C基因的表达，增强LPL的脂解活性，降低血浆TG和提高HDL-C水平，促进胆固