帕金森病治疗策略和进展-宣武

帕金森病治疗策略和进展卫生部北京医院神经内科陈海波,治疗原则,1综合治疗 PD的治疗应采取综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等，其中药物治疗是首选且是主要的治疗手段。目前应用的治疗手段，无论药物或手术，只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不能仅顾及眼前，而不考虑将来。,2用药原则,应坚持“剂量滴定”、“细水长流、不求全效”的用药原则；用药剂量应以“最小剂量达到满意效果”；治疗应遵循一般原则，也应强调个体化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，同时尽量减少药物的副作用和并发症。,抗PD药物的分类,多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴抗胆碱能制剂：盐酸苯海索金刚烷胺多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：司来吉兰儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT-I）:托卡朋，恩他卡朋新型抗PD药物： 腺苷A2A受体拮抗剂：istradefylline 苯并恶唑类化合物抗癫痫药：唑尼沙胺,（一）保护性治疗(protective therapy),保护性治疗的目的是延缓疾病的发展，改善患者的症状。原则上，PD一旦被诊断就应及早进行保护性治疗。目前临床上作为保护性治疗的药物主要是单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂司来吉兰及雷沙吉兰。,神经保护的环节,病因和发病机制-最为理想细胞死亡凋亡过程本身,MAO-B抑制剂-Selegiline,selegiline 机制1：MPTP MAO-B MPP+ Selegiline抑制MAO-B， 从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。,机制2：,实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗调亡分子上调：谷胱甘肽、SOD、BCL-2,临床研究-DATATOP，SINDEPAR,推迟残障发生延缓运动症状和体征进展,Selegiline的保护作用,改善症状的作用与LD合用增加了死亡率不能阻断疾病进展,方法,单剂 5mg Bid （早、中）LD辅剂 5mg Qd (老年人）,副作用,单用 失眠（代谢物Amphetamine)辅助LD 异动症 精神症状,MAO-B抑制剂雷沙吉兰,第二代、高选择性、不可逆的、强效MAO-BI增加了纹状体细胞外多巴胺水平代谢产物1-(R)-aminoindan可改善运动功能及认知神经保护作用，此作用不依赖MAO-B抑制作用,Vit E,DATATOP-2000IU/日，未 证明能延缓疾病进展,多巴胺激动剂-保护作用机制,没有LD的副作用激动多巴胺自身受体，减少多巴胺合成、释放和代谢直接的抗氧化作用受体介导的抗凋亡作用抑制丘脑底核过度活动介导的兴奋性神经毒性,其他临床试验中的药物- Riluzole, 辅酶Q10, 银杏叶制剂:,动物模型已证实具有保护作用，其机制：复合体I的辅助因子抗氧化剂,其它,胎脑黑质神经元移植抗炎药雌激素,（二）症状性治疗(symptomatic therapy),I 早期PD治疗（Hoehn-Yahr I-II级）1何时开始用药 疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响，应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和医学体疗，可暂缓用药。若疾病影响患者的日常生活和工作能力，则应开始症状性治疗。,多数医生的选择：,在病人发生运动功能障碍时给药。功能障碍的含义（应个体化 ）：症状影响的是优势手还是非优势手症状影响就业或工作能力少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者病人和医生的人生哲学,左旋多巴六十年代后期引入PD的治疗“金标准” 延长患者寿命，降低死亡率,左旋多巴六十年代后期引入PD的治疗“金标准” 延长患者寿命，降低死亡率,帕金森病患者的寿命明显低于期望值总患者数N=934,生存率,确诊后观察年份,p0.0001,0 2 4 6 8 10 12 14 16,1009080706050403020100,期望值,实际值,不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同美多芭上市后565例患者,生存率,p0.0292,确诊后观察年份,1009080706050403020100,左旋多巴治疗帕金森病最有效,治疗时间（月）,平均分数,PELMOPET: Pergolide（协良行） vs 左旋多巴 UPDRSIII 运动评分,左旋多巴治疗帕金森病最有效,B,UPDRS运动能力评分,平均分数,周数,普拉克索左旋多巴,C,UPDRS日常生活能力评分,平均分数,454035302520151050,左旋多巴治疗帕金森病最有效,周数,左旋多巴Levodopa,罗平尼咯Ropinirole,左旋多巴治疗帕金森病最有效,周数,运动能力评分,N Engl J Med 2000;342:1484-1491.,左旋多巴的远期副作用-运动并发症,运动波动 剂末现象 开关现象 冻结现象异动症 剂峰异动症 双相异动症 肌张力障碍,GSH:谷胱甘肽，具有神经保护作用BSO:谷胱甘肽合成抑制剂,Dihydropteridine:二氢喋啶,左旋多巴治疗异动症的发生率,左旋多巴诱导异动症的机制,疾病进展,疾病进展：多巴胺能细胞减少存活的黑质神经元调节多巴胺释放的 能力下降脑贮备能力下降,突触间隙多巴胺水平下降,缓冲能力下降脉冲给药：受体后机制- 短的半衰期致脉冲刺激纹状体多巴胺受体，使受体暴露于交替升高和降低的多巴胺环境- 导致基因表达和神经元的点燃下调，导致运动并发症,运动并发症的发生机制,长期问题: 左旋多巴疗效的改变,Obeso et al. 2000,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规的治疗,时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,WHY : 非生理性的刺激（脉冲样的）,正常,证据,间歇性给予灵长类PD模型L-dopa，引起了疗效减退。L-dopa和短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型中更易引起异动症。同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方式给药时，异动症消失。,证据,在猴PD模型中，脉冲样给予L-dopa，使得与异动症的发生有关的基因（如Preproenkephalin 和FosB)上调。,与左旋多巴相关的运动并发症的患病率,运动并发症的对策（1）,改用控释片，加用长半衰期的激动剂。加用COMTI,运动并发症的对策（2）,寻找交叉点：取得较好疗效又 不引起异动增加服用次数，每日剂量不变改用控释剂型，但需增加剂量30% 加用其他药物，减少多巴用量,促使运动并发症发生的因素,使用大剂量LD长期使用LD发病年龄轻者。70岁以上发病者则很少发生,剂型,美国LD+卡比多巴=sinemet 标准片，水溶片，控释片欧洲LD+苄丝肼=美多巴 标准片，水溶片，HBS,服用方法-个体化,从小剂量开始逐渐增加，以避免近期副作用。一般原则：以最小的剂量获得满意的临床疗效,服用时间,尽量空腹以避免食物蛋白对LD吸收的影响使用方法：饭前饭后一小时,近期副作用的处理,恶心、呕吐-吗丁啉；或与饭同服直立性低血压-缓慢改变体位；随时间逐渐缓解,2. 多巴胺激动剂多巴胺激动剂能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为 LD 的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂,麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麦角乙脲(lisuride) -二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar) 卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物 普拉克索(pramipexole，森福罗) 吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达） 罗匹尼罗(ropinirole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）,多巴胺受体激动剂分类,Biglan K. et al.: Expert Opin Pharmacother 2002, 3 (2): 197-210,多巴胺受体激动剂单药治疗显著改善早期PD患者ADL和运动功能,Ropinirole,非麦角类D2和D3受体激动剂临床研究显示，疗效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中疗效与LD相当50%的对Ropinirole单药治疗有满意疗效的PD患者疗效可持续3年以上，30%可持续5年以上,Ropinirole,Ropinirole起始治疗者不管是否加用LD，异动症的发生率（20%）明显低于LD（45%）起始治疗者。单用Ropinirole者异动症的发生率（5%）明显低于单用LD组（36%）,Pramipexole 改善了早期帕金森病的运动功能,Shannon KM et al. Neurology. 1997;49:724-728.,Pramipexole (n=163),Placebo(n=170),Mean Change (%) From Baseline in UPDRS III (Motor) Scores,Baseline 31 weeksPramipexole18.814.1*Placebo18.820.1,*P0.0001,*,Improvement in ADL Total Score at Final Visit,Shannon KM et al. Neurology. 1997;49:724-728.,Pramipexole 改善了早期帕金森病的生活质量,352515505,Pramipexole (n = 163),Week,0 1 2 3 4 5 6 7 11 15 19 23 31,Placebo (n = 170),Titration,Baseline,Mean Improvement (%),P0.05, weeks 2-31,Pramipexole 作为左旋多巴辅剂改善了日常生活能力和运动障碍,Total ADL Score“On” Periods,*P=0.004P=0.01,Total Motor Score“On” Periods,Data on file.,*,Patients taking pramipexole have reported falling asleep while engaged in activities of daily living, including the operation of a motor vehicle, which sometimes resulted in accidents.,CALM-PD研究目的,比较早期帕金森病患者应用普拉克索或左旋多巴治疗多巴胺能并发症包括剂末现象、异动症、“开-关”现象的发生情况,Parkinson Study Group. JAMA. 2000;284:1931-1938.,CALM-PD研究设计,Data on file.,左旋多巴/卡比多巴+ 安慰剂(n = 150),研究药物,Pramipexole+ 安慰剂(n = 151),第24个月允许调整研究药物剂量,第10周滴定到最大剂量,11周后允许增加左旋多巴,第10周,24月,48月,300/75 mg,450/112.5 mg,or 600/150 mg,1.5 mg, 3.0 mg, or 4.5 mg,CALM-PD: 基线时资料,普拉克索 左旋多巴(n=151)(n=150)Age (yrs)61.5 (10.1)60.9 (10.5)男性 (%)63.966.0PD诊断年限1.5 (1.4)1.8 (1.7)已服左旋多巴 (%)2620已服selegiline (%)33.137.3Hoehn Yahr分级 (患者%) 1-1.533.133.3 2-2.563.660.7 33.36.0UPDRS总分32.5 (12.7)31.1 (12.8)MMSE29.2 (1.4)29.3 (1.1),Parkinson Study Group. JAMA. 2000;284:1931-1938.,MMSE = Mini-Mental State Exam; UPDRS = Unified Parkinsons Disease Rating Scale.Values represent mean (SD).,Pramipexole,非麦角类D2和D3受体激素一项对比研究（2年，双盲随机） Pramipexole组最终平均剂量2.78mg/d 48%加用开放性LD剂量264mg/d LD组 平均剂量509mg/d （36%加用开放性LD）试验终点时运动波动发生率 Pramipexole组 28% LD组 51%试验终点时异动症发生率 Pramipexole组 10% LD组 31%,维持普拉克索单药治疗的可能性,1,2,3,4,Probability (%),84%,67%,54%,41%,Survival analysis, open-label extension of 11-wk dose-ranging study, which evaluated the long-term tolerability and efficacy of pramipexole when given without levodopa.Data on file.,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ,Years,Scan Interval (mo),% Change from Baseline,-30,-20,-10,0,10,0,10,20,30,40,50,Levodopa,Pramipexole,Ropinirole,Levodopa,CALM-PD CIT,REAL PET,激动剂治疗后壳核-CIT and F-Dopa 摄取的改变,Marek K. JAMA 2002; 287: 1653-1661Whone AL. Ann Neurol 2003 ;54 (1) :93 -101.,DR激动剂的副作用,近期副作用-与LD相似 恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。,近期副作用的处理,胃肠道-吗丁啉直立性低血压-米多君，缓慢改变体位精神症状-抗精神病药,DR激动剂罕见的副作用,红斑性肢痛症，肺和腹膜后纤维化，雷诺样现象，主要见于麦角类激动剂,DR激动剂的副作用睡眠发作,近来在pramioexole和ropinirole治疗的PD病人中出现不可控制的睡眠发作，没有先兆，甚至出现在驾车中，现已证明所有激动剂甚至LD均可诱发睡眠发作。,睡眠发作的机制,尚不清楚，可能为PD患者睡 眠障碍的一部分，与老龄、 药物的镇静作用等有关。,DR激动剂用药方法,多数医生选择从小剂量开始 逐渐确定到适宜剂量，以避 免各种近期副作用。,举例说明：溴隐亭与泰舒达之间的换算率为1:6 （文献直接证据） 溴隐亭与培高利特之间的换算率为10:1（文献直接证据） 泰舒达与培高利特的换算率为60：1 （等价换算）,溴隐亭,泰舒达,培高利特普拉克索,罗匹尼罗,Thobois S. Proposed dose equivalence for rapid switch between dopamine receptor agonists in Parkinsons disease: a review of the literature. Clin Ther.2006 Jan;28(1):1-12,COMT-I的特点和药动学,COMT-I的使用增加了LD平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此LD和COMTI合用产生了平稳的血浆LD水平，与单用LD相比，大脑获得更为持续的受体刺激。,减少左旋多巴在外周的代谢,合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴单独使用,3-OMDLevodopaDopamine,COMT,DDC,左旋多巴/DDC 抑制剂,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,3-OMDLevodopaDopamine,COMT,DDC,减少左旋多巴在外周的代谢(续),左旋多巴/DDC抑制剂/COMT抑制剂,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,3-OMDLevodopaDopamine,COMT,DDC,中枢,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴/DDC抑制剂,3-OMDLevodopaDopamine,COMT,DDC,加入 COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为 3-OMD,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,(左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激,临床研究运动并发症患者中,加用托卡朋“开”的时间增加了15-25%，“关”的时间减少了26-40%，一天开的时间增加了1.5小时。减少了LD用量约16%,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 增加每日“开”的时间,*,SEESAW: Parkinson Study Group, 1997,Change in proportion of on time (%),Time (weeks),Withdrawal,2,4,8,16,24,0,5,10,15,*,Change in daily on time (h),*,*,-0.5,0,0.5,1.0,1.5,2.0,NOMECOMT: Rinne et al. 1998,Entacapone,Placebo,0,0.5,1,1.5,Hours,*,UK-IRISH: Brooks et al. 2003,Time (weeks),CELOMEN: Poewe et al. 2002,On time (h),B,2,6,16,24,9,9.5,10,10.5,11,11.5,12,*,Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo,Rinne et al. 1998Larsen et al. 2003,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 疗效可持续至少达3年,从早晨第一剂左旋多巴开始即可获得益处,Hours of benefit from morning levodopa dose,2,2.2,2.4,2.6,2.8,3,Nomecomtdouble-blind,Nomesafeopen,baseline,6,0,3,12,24,36,*,*,Wash- out,Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo,临床研究稳定的病人中，加用托卡朋治疗，降低了ADL和运动障碍积分，减少了LD用量。问题：是否在起始使用LD时就加用COMTI以获得平稳的血浆浓度，降低发生运动并发症的可能性？,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋对无运动波动的病人的益处,平均ADL UPDRS 分数改善 0.92.2点,Poewe et al. 2002 Brooks et al. 2003,与安慰剂相比，左旋多巴的剂量平均减少2240 mg,Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo*p0.05, *p0.01,Combined Celomen and UKIrish,Change in levodopa dose (mg),Time (months),0,2,4,6,-30,-20,-10,0,10,20,30,40,50,*,Celomen UKIrish Combined,ADL change,-1,0,1,1.5,*,*,促使运动并发症发生的因素来自临床的证据,使用大剂量LD长期使用LD起病年龄轻者,左旋多巴使用的原则 细水长流，不求全效,图1：LCE组发生异动症的几率显著高于LC组，危险度是1.29,A.服用激动剂随机到LCE组的患者发生异动症的几率高于LC组；B.没有服用激动剂、随机到LCE组的患者发生异动症的几率与LC组无差异。,FIRST-STEP设计的不足：未能达到CDS 1. 每日3次服药，间隔5小时。 2. LCE t1/2 =2.5h 3. 餐中服用尽管如此 1. LCE组剂末13.9%， LC组 20.0%，P=0.099 2. LCE组异动7.4% LC组 5.3%， P=0.3,STRIDE-PD,该研究的目的是应用复方左旋多巴（左旋多巴+卡比多巴，LC）加上恩他卡朋（LCE）与LC组对比，探讨其运动并发症的发生时间与频率。 为时134周、747名PD患者、随机双盲对照研究， 服药方法为每天4次，每次间隔3.5个小时。,1. 终点设计异动症 在帕金森病早期，最常见的异动症形式是剂峰异动症。 原因-剂峰血药浓度超出了治疗窗水平。该研究两组患者的左旋多巴剂量滴定的方式是完全一样的。但LCE组增加了恩他卡朋，相当于LCE组左旋多巴剂量比LC组多了25%的剂量。,分层分析提示，在试验开始时服用激动剂的患者LCE组比LC组更易产生异动症。能否说明合用激动剂加重了异动症发生的风险？从左旋多巴等效剂量看，LCE组左旋多巴等效剂量为524.1mg/d，LC组为432.6mg/d。LCE组的疗效好于LC组也说明了这一点。,剂峰异动症与左旋多巴剂量密切相关，剂量越大越易出现异动症。该研究设计时没有能将两组的等效剂量控制在同一水准， 可能是研究未能达到研究的预期结果的原因。,脉冲样多巴胺能刺激理论能很好地解释剂末现象的发生，并对剂末现象的治疗有很好的指导意义。从该研究的次要终点事件看，LCE组比LC组有减少剂末现象发生的倾向。,使用方法,恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服LD时服用，每次均为200mg，每天不应超过8片,4.抗胆碱能药物,安坦 2mg bid-tid苯甲托品0.5-2mg bid开马君 5-10mg tid东莨菪碱 0.2-0.4mg Tid 从小剂量逐渐增加剂量,抗胆碱药物作用机制,确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。PD状态下出现不平衡。临床上胆碱能药物能加重PD症状，抗胆碱药物则减轻PD症状，支持这个观点。,适用范围,多用于较年轻的患者（ 60岁）静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）认知功能正常,副作用中枢性,记忆障碍精神错乱幻觉镇静和焦虑异动症口面部更易发生,副作用周围性,口干视力模糊青光眼慎用便秘恶心尿储留前列腺肥大者慎用出汗障碍心动过缓,金刚烷胺,作用机理不清，可能的机制：增加多巴胺释放抑制突触间多巴胺再摄取直接作用于DR抗胆碱作用,金刚烷胺的疗效,对少动和强直的疗效比抗胆碱药强，队震颤的疗效比抗胆碱药弱单药治疗或与LD合用均有疗效既往认为疗效持续6周-6个月，现有人认为疗效可持续更长时间,使用剂量和注意事项,100-200mg，qd-tid 以100mg/d起始，逐渐加量超过上述剂量无更大的改善，且增加副作用的可能肾功能损害者应减少剂量,金刚烷胺的副作用,精神错乱幻觉失眠恶梦,斑踝部水肿口干视觉模糊,金刚烷胺可能的神经保护剂,有证据（离体和活体）表明，金刚烷胺是NMDA受体的拮抗剂，能保护多巴胺神经元，避免兴奋性毒性的损害。临床回顾性研究：长期服用金刚烷胺，增加了生存率能改善LD诱导的异动症（猴模型与人）,早期PD的药物治疗神经保护,selegiline公认的保护剂已证明VitE无保护作用没有一种抗氧化剂、生物能量剂、抗谷氨酸药、抗炎药证明临床有效测试中的神经保护剂：多巴胺激动剂、力如太、辅酶Q10,早期PD的药物治疗症状治疗（1）,过去的10年里，倾向于开始用激动剂治疗，在疗效减退时再加上LD 与LD相比，减少了运动并发症 在早期病人中， 抗帕金森作用优 于安慰剂 早期病人中，抗帕金森病作用与 LD相仿,早期PD的药物治疗症状治疗（2）,多巴胺激动剂单药治疗疗效可持续数年加上LD后临床改善与单用LD相仿，但减少了运动并发症可能的神经保护剂,ITT人群,与左旋多巴比先用普拉克索治疗推迟了第一个运动并发症的发生,.,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ,0 6 12 18 24 30 36 42 48,左旋多巴普拉克索,患者 (%),月,P0.0001,n=111,n=78,先用普拉克索减少异动症发生的危险,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ,0 6 12 18 24 30 36 42 48,左旋多巴普拉克索,患者 (%),月,P0.0001,ITT 人群.,n=81,n=37,Data on file.,先用普拉克索治疗减少了剂末现象的发生,0 6 12 18 24 30 36 42 48,左旋多巴普拉克索,患者 (%),月,P0.02,Data on file.,ITT 人群,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ,n=94,n=71,泰舒达缓释片50mg 单药治疗帕金森病,帕金森病-REGAIN 研究80%以上的帕金森病患者在使用泰舒达缓释片50mg 单药治疗后, 至少6个月以上不需要使用左旋多巴,患者百分比,左旋多巴的开始使用时间(天),1.