雷替曲塞在肠癌中的应用价值2014年10月山东省姑息年会

青岛大学附属医院邱文生,雷替曲塞在结直肠癌中的应用,2012 GLOBACAN ：结直肠癌发病率第四位， 死亡率第3位,2013年中国结直肠癌死亡人数：男性第4位，女性第3位,结直肠癌药物治疗的发展，为患者带来了更多的生存获益,CRC的化疗和生存期,5-FU,302520151050,1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 20043. Rothenberg, et al. JCO 2003;,伊立替康1,卡培他滨2,奥沙利铂3,西妥昔单抗4,贝伐珠单抗5,1980s 1990s 2000s 2011,生存期,4. Karapetis, et al. NEJM 2008 5. Hurwitz, et al. NEJM 2004,总生存（月）,1980s 1990s 2000s 2011,1980s 1990s 2000s 2011,结直肠癌化学药物的发展历程,单药5FU联合LV方案欧洲de Gromont 和AIO方案 美国Mayo Clinic 方案,IFL/FOLFIRI方案FOLFOX系列方案CapeOX方案FOLFOXIRI方案,化疗+靶向药物抗VEGF抗体抗EGFR抗体联合化疗，带来更多临床获益,结直肠癌的化疗方案,细胞毒药物和分子靶向药物,含奥沙利铂的方案FOLFOX Bev/CetXELOX BevFOLFOXIRI Bev,-氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨) -奥沙利铂、伊立替康,含伊立替康的方案FOLFIRI Cet/BevXEIIRI,-西妥昔、帕尼单抗 -贝伐珠单抗,FOLFOX/FOLFIRI交互应用是当今大肠癌化疗的必然选择,Tournigand et al. J Clin Oncol J. 2004;22:229-237,OS 21.5 vs20.6月,结直肠癌药物治疗存在的问题,可选择的药物种类少氟尿嘧啶类药物是结直肠癌患者初始治疗的基石 - 临床应用存在诸多的限制二线治疗的困惑，再含5-FU是否合适？,氟尿嘧啶：胃肠道肿瘤化疗的基石,通过TP （胸苷酸磷酸化酶）等代谢生成FdUMP和FdUTP抑制DNA合成通过OPRT（乳清酸磷酸核糖基转移酶）等代谢生成FUTP抑制RNA合成,氟尿嘧啶类药物的发展历程,1950 1960 1970 1980 1990 2000,5-FUHeidelberger 1957,Tegafur 替加氟1967合成,UFT1984合成,S-193年合成99年日本批准,Capecitabine卡培他滨1992年合成1998 FDA年批准,Furtulon 氟铁龙 1976合成87日本批准,5-FU IVRoche, 1962,肿瘤选择性口服,肿瘤内激活/口服,静脉,非肿瘤选择性口服,5-FU,氟尿嘧啶的衍生物均通过在体内转化为5FU发挥抗肿瘤作用,5-FU临床应用的不足之处,5-FU的不足之处： 不能口服：生物利用度低; 首过效应；半衰期短（t1/2:8-12分钟） 脂溶性差； 作用选择性低：GI、骨髓、皮肤等毒性 心脏毒性；神经系统毒性 应用不方便，静脉炎,是否还有别的选择？,雷替曲塞-抗代谢类叶酸拮抗剂,商品名： Raltetrexed, Tomudex ( 拓优得)， 1996年英国上市英国Zeneca公司研制的一种喹唑啉叶酸盐类似物 胸苷酸合酶抑制剂属于抗代谢抗肿瘤药。规格：2mg/支,全球40个国家和地区上市,南京正大天晴赛维健,雷替曲塞作用机理,代谢为多聚谷氨酸类化合物，比母药发挥更强的酶抑制作用抑制胸苷酸合成酶的作用,参考文献1、R. J. Thomas, M. Williams, J. Garcia-Vargas. Clinical Oncology (2003) 15: 227232,雷替曲塞与氟尿嘧啶的作用位点不同,雷替曲塞 vs 5-FU,5 Cancer Chemotherapy & Pharm. 58:487-93, 20068 Annals of Oncology 23(supplement 9):ix 178-ix223, 2012,雷替曲塞在晚期结直肠癌中的应用：二线治疗,二线单药卡培他滨ORR=0,J Clin Oncol 2004, 22: 2078-2083,Anti-cancer Drugs1999, 10: 741-748,二线单药雷替曲塞ORR=18%,N=40,N=22,一线5-FU失败后，雷替曲塞的的有效率,Atsushl Sato,Minoru Kurihara,Noboru Horikoshl,et al.Anti-Cancer Drugs 1999,10,pp:741-748,晚期结直肠癌5FU/CF耐药雷替曲塞单药治疗有效的情况,雷替曲塞用于晚期5FU/CF耐药结直肠癌二线治疗的II期临床研究分层分析,雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移性结直肠癌的国内期随机临床试验,复旦大学肿瘤医院等14家肿瘤中心王佳蕾 李进秦叔逵等.临床肿瘤学杂志2012 （17）：6-11,研究方案,R,主要疗效指标：肿瘤客观有效率次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期,王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11,研究设计,复发转移性结直肠癌N=216,亚叶酸钙 200mg/m2,iv gtt., d1-5，21d重复 5-Fu 375mg/m2,iv gtt., 4h,d1-5,21d重复 奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt., d1，21d重复,雷替曲塞 3mg/m2, iv gtt., 15min , 21d重复奥沙利铂 130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重复,王佳蕾，李进，秦叔逵等.雷替曲塞或氟尿嘧啶亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心三期临床试验. 临床肿瘤学杂志2012 （17）：6-11,共216例患者入组，可评价疗效203例，可评价毒性214例,一般资料,一般资料,客观有效率,疾病控制率,N=103,N=100,N=52,N=53,N=51,N=47,P0.05,P0.05,mPFS试验组8.7(3.619.6)月对照组7.5 (2.313.6)月 p= 0.0427,PFS较对照组延长,总生存时间两组相似,mOS试验组306 (206401)天 对照组328 (183689) 天,不良反应,雷替曲塞中国注册研究启发,雷替曲塞联合奥沙利铂的客观缓解率更高雷替曲塞在二线治疗中更有优势，为二线治疗增加了新的选择总体耐受性良好： -给药方便 - 胃肠道不良明显减少， - 肝酶的异常表现为1-2级， - 骨髓抑制毒性主要体现在中性粒细胞减少,雷替曲塞在晚期结直肠癌中的应用：一线单药/联合,雷替曲塞 vs 5FU,试验12：Journal of Clinical Oncology, Vol 16, No 9 (September), 1998: pp 2943-2952,试验10：Raltitrexed versus 5-fluorouracil and leucovorin in patients with advanced colorectal cancer:(ACC):results of a randomized,multicenter,North American trial(Meeting abstract).,试验3：Annals of Oncology 7: 961-965, 1996.O 1996 Kluwer Academic Publishers. Printed in the Netherlan,雷替曲塞 vs 5FU一线治疗结直肠癌： ORR 相当,ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197Therapy=化疗方案，CR+PR=客观有效率，Median Survival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低剂量亚叶酸钙，HDLV=高剂量亚叶酸钙。,参考文献:5、D. Cunningham. British Joumal of Cancer (1998) 77(Supplement 2), 15-21,ap0.001,ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197Therapy=化疗方案，CR+PR=客观有效率，Median Survival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低剂量亚叶酸钙，HDLV=高剂量亚叶酸钙。,参考文献5、D. Cunningham. British Joumal of Cancer (1998) 77(Supplement 2), 15-21,雷替曲塞 vs 5FU一线治疗结直肠癌： 耐受性良好,Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12,FOLFOX4 vs TOMOX一线治疗晚期结直肠癌: II期临床研究,注：雷替曲塞在西欧上市商品名为TOMUDEX（拓优得），因此组合方案为TOMOX。,OS相近，耐受性良好,Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):606-12g,TOMOX vs FOLFOX4:等效，耐受性良好，用药方便，减少50%住院时间,参考文献6、C. Grvalos,et al.Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 3563,一线联合伊立替康或卡培他滨,British Journal of Cancer (2004) 90, 1502 1507,Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Vol. 145, No. 2, 2008 ONCOLOGY,结直肠癌一线： 雷替曲塞/奥沙利铂 vs 雷替曲塞/伊立替康,arm A缓解率：46； arm B缓解率：34；P0.05缓解期和PFS二者相似。,结直肠癌一线： 雷替曲塞/奥沙利铂对比雷替曲塞/伊立替康,结直肠癌一线： 雷替曲塞/奥沙利铂 vs 雷替曲塞/伊立替康,恶心呕吐、腹泻、转氨酶升高为主要毒副反应,结直肠癌一线： 雷替曲塞/奥沙利铂 vs 替曲塞/伊立替康,雷替曲塞在结直肠癌中的应用：辅助治疗,雷替曲赛 vs 5-FU/LV （推注）辅助治疗大肠癌III期临床试验,Raltitrexed (Tomudex) versus standard leucovorin-modulated bolus 5-fluorouracil: Results from the randomised phase III Pan-European Trial in Adjuvant Colon Cancer 01 (PETACC-1),结论：在大肠癌的辅助治疗中，雷替曲塞与5-FU/LV疗效相当。,雷替曲赛的总体毒副低于5-FU/LV,不良反应,雷替曲塞同步放疗辅助治疗直肠癌,Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 70, No. 2, pp. 403412, 2008,雷替曲塞单药治疗老年肠癌患者, European Journal of Cancer 38 (2002) 12041