新生儿合理用药汪建云

2017/11/11,1,新生儿临床用药评价,THE EVALUATION ON THE MEDICATION IN THE NEONATAL INFANT,小儿期,新生儿期婴儿期幼儿期学龄前期学龄期少年期(15岁以下),小儿时期的特点：全身组织和器官逐步成长，体格和神经系统不断发育，遗传性先天疾患最为多见，感染性及其他后天性病症容易发生。环境因素对机体的影响也非常明显。此期发病率和死亡率都远超过成人时期。因此小儿用药机会较多，用药特点也与成人有异。,大多数药物的药动学和药效学在小儿各年龄组中有相当大的差异,与成人之间的差异更为显著.小儿临床用药是通过研究药物在小儿体内的药动学和药效学特点来指导临床合理用药。,5,新生儿：系指胎儿从出生至生后28d的小儿。,第一节 小儿对药物反应的特点,2017/11/11,第一节 新生儿药物动力学特点,体内过程,经口给药的吸收胃粘膜发育不全胃酸分泌少胆汁分泌少胃肠蠕动缓慢主动转运机制弱,药物吸收的特点,口服青霉素G、氨苄西林时，生物利用度增加口服红霉素的血药浓度峰值出现晚脂溶性维生素吸收减少腹泻、缺氧时多数药物的吸收减少胃肠蠕动缓慢，延长药物吸收时间,胃肠道外给药 ： 皮下或肌内注射、静脉给药注射给药的吸收皮下注射容量小、吸收少肌肉注射不宜较大剂量和多次注射静脉给药问题刺激性药物引起血栓性静脉炎药物渗出引起组织损伤药物高渗引起的颅内出血和坏死性肠炎,10,新生儿皮下脂肪少，肌肉未充分发育，疾病时末梢循环欠佳，皮下注射给药吸收不良，故病情较重时应以静脉给药途径为首选。新生儿皮肤角质层薄，皮肤粘膜给药易经皮肤吸收，如长期涂用肾上腺皮质激素，甚至可以抑制肾上腺皮质；甚至婴儿穿戴用樟脑丸保存的衣物时，部分葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者可因萘经皮吸收，导致溶血性贫血的发生。,2017/11/11,6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷,葡萄糖 GSH NADP G-6-PD（缺乏） GSH还原酶 NADPH 6-P-G GSSG,红细胞缺乏G-6-PD所致的代谢紊乱 足量的GSH对红细胞具有保护作用,12,新生儿静脉给药时应注意,按规定速度给药；有些药物渗出可引起组织坏死；反复应用同一血管可产生血栓性静脉炎，应变换注射部位；避免用高浓度溶液。,2017/11/11,药物分布的特点,体液及细胞外液容量大,脂肪含量低,血浆蛋白结合率低,血脑屏障发育不完全,水盐代谢调节功能弱,表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）是指体内药物总量待平衡后，按测得的血浆药物浓度计算时所需的体液总容积 Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长 降低血药峰浓度 减弱药物最大效应药物代谢缓慢 延长药物作用时间水溶性药物到达靶器官速度加快细胞内液少，药物在细胞内浓度增高,细胞外液多,体液及细胞外液容量大,脂溶性药物游离浓度增高血脑屏障不完善，脑组织脂质丰富，易出现神经系统反应,血浆蛋白浓度低蛋白与药物亲和力低胆红素含量高，竞争置换（如水杨酸类、磺胺类、呋塞米和维生素K3）,脂肪含量低,蛋白结合率低,脂肪含量低,血浆蛋白结合率低,游离型药物和游离的胆红素容易通过血脑屏障容易引起核黄疸有利于脑膜炎的药物治疗皮质激素、四环素、维生素A可引起脑脊液压力增高及脑水肿,血脑屏障,血脑屏障发育不完全,药物容易引起水盐代谢紊乱，尤其导泻药和利尿药苯妥英钠、皮质激素影响钙的吸收雄性激素和同化激素加速骨骺融合四环素与钙盐形成络合物，影响骨质生长,水盐代谢,水盐代谢调解功能弱,18,机体构成变化 新生儿、婴幼儿体液含量大，脂肪含量低而影响药物分布。体液量大，使水溶性药物的分布容积增大，峰浓度降低，消除减慢，作用时间延长。同时，由于新生儿细胞内液较少，药物在细胞内浓度较成人高，使水溶性药物能较快输送至靶细胞。脂肪含量少，使脂溶性药物分布容积降低，血浆中药物浓度升高，是新生儿易致药物中毒的原因之一。,药物的分布,2017/11/11,因此，即使某些药物有效血药浓度与成人相同，也较易引起中毒。血浆蛋白结合率高的药物更是如此，如阿司匹林、苯妥英钠、苯巴比妥等。另外，药物与胆红素竞争血浆蛋白结合位点可使游离胆红素浓度增高，而引发核黄疸，故1周内新生儿禁用磺胺类。,19,2017/11/11,20,血脑屏障发育未全 新生儿尤其是早产儿血脑屏障发育不完善，使多种药物如镇静催眠药、吗啡等镇痛药、全身麻醉药、四环素类抗生素等易穿过血脑屏障，作用增强。另外，小儿在酸中毒、缺氧、低血糖和脑膜炎等病理状况，亦可影响血脑屏障功能，使药物较易进入脑组织。,2017/11/11,21,肝脏为药物代谢最主要的器官，药物代谢过程包括相反应（氧化、还原、水解反应）和相反应（结合反应）。新生儿肝内参与、相反应的酶活性均低，因此药物在肝内的代谢率减慢，半衰期延长，仅按公斤体重给药亦造成药物的蓄积作用，如氯霉素所致的“灰婴综合征”。,药物的代谢,2017/11/11,新生儿肝微粒体酶发育不足，药物氧化作用降低，葡萄糖醛酸转移酶发育不足，也使药物的代谢过程障碍。需经氧化代谢的药物如苯巴比妥、地西泮、利多卡因等，或需与葡萄糖醛酸结合代谢的药物如氯霉素、吲哚美辛、水杨酸盐等，在新生儿体内代谢率均低，半衰期延长，若不调整剂量，可造成药物蓄积中毒。,22,2017/11/11,23,葡萄糖醛酸转移酶不足是磺胺药引起新生儿核黄疸的原因之一。若孕妇在分娩前一周始应用苯巴比妥，则可诱导新生儿的肝微粒体酶，促进葡萄醛酸转移酶增生，可防止发生高胆红素血症。,2017/11/11,药物排泄的特点,肾小球数量少肾血流量少肾小球滤过率低尿液pH值低对水盐调节能力差以原形排泄的药物排出速度下降,25,药物的排泄,肾是药物排泄的主要器官。新生儿肾组织结构未发育完全，肾小球数量较少。主要以原型由肾小球滤过及肾小管分泌排泄的药物消除较慢。新生儿肾对酸、碱与水、盐代谢调节能力差，应用利尿剂时，易出现酸碱及水盐平衡失调。,2017/11/11,26,新生儿肾功能发育不全，消除药物能力较差，尿pH较低，弱酸性药物排泄尤慢。因此，经肾小球滤过排泄的药物如地高辛、庆大霉素等，和经肾小管分泌的药物如青毒素等，在新生儿半衰期明显延长。小儿肾功能发育迅速，1年后甚至超过成人，这是某些药物的小儿用量相对较大的一个原因。,2017/11/11,27,总之，与成人的药动学相比，新生儿的药物分布容积较大，肝代谢和肾排泄药物的能力较差；通常幼儿和儿童药物的分布容积较大，消除速度也较快。因此，为了达到相同的血药浓度，按体重计算的剂量在新生儿较小。,2017/11/11,药物在新生儿体内蓄积的因素,1) 新生儿血浆蛋白含量低，同时血浆蛋白与药物的结合能力低，游离型药物比例高，表观表观分布容积大。2)小儿脂肪含量少，体液比例高，水溶性药物表观分布容积大。3)肝功能不健全，药物生物转化速度慢，t1/2延长；4)肾小球滤过率低，药物排出速度慢，t1/2延长；,第二节 小儿药效学特点,2017/11/11,29,30,1药物敏感性增高小儿中枢神经系统发育较迟，对作用于中枢神经系统的药物反应多较成人敏感。2智力发育障碍 长期应用中枢抑制药，可抑制小儿学习和记忆功能，出现智力发育迟缓或障碍。,中枢神经系统,2017/11/11,31,3毒性反应 新生儿由于血脑屏障发育未完善，有些药物易致神经系统反应。抗组胺药、氨茶碱、阿托品可致昏迷及惊厥；氨基苷类抗生素引起第8对脑神经损伤；呋喃妥因可引起前额头痛及多发性神经根炎；四环素、维生素A等可致颅内压增高、囱门隆起等。,2017/11/11,32,1水、电解质平衡 新生儿及婴幼儿对泻药和利尿药特别敏感，易致失水，因而对某些药物耐受性差。2钙盐代谢 小儿钙盐代谢旺盛，易受药物影响。苯妥英钠可影响钙盐吸收皮质激素除可影响钙盐吸收外还影响骨质钙盐代谢，如加快骨骼融合，抑制小儿骨骼生长。四环素能与钙盐形成络合物，可随钙盐沉积于牙齿及骨骼中，使牙齿黄染，影响骨质，使生长发育受抑制。,水盐代谢,2017/11/11,33,1葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏 多在小儿期间首次用药时才发现。对如磺胺药、抗疟药、硝基呋喃类抗菌药、对乙酰氨基酚等可出现溶血反应。2其他酶缺乏 还有一些遗传性缺陷，影响药物在体内灭活代谢，易致药物作用及毒性增强。如乙酰化酶缺乏者异烟肼灭活缓慢；对位羟化酶不足者苯妥英钠灭活减慢。,遗传性疾病,2017/11/11,34,1影响内分泌 许多激素和抗激素制剂能扰乱小儿内分泌而影响生长发育；长期应用糖皮质激素可对抗生长激素，抑制儿童骨成长及蛋白质合成；应用影响垂体分泌促性腺激素的制剂可影响性征发育，如人参、蜂皇浆等中药均可兴奋垂体分泌促性腺激素，使小儿出现性早熟；对氨基水杨酸、磺胺类及保泰松等可抑制甲状腺激素的合成，造成生长发育障碍。,内分泌及营养,2017/11/11,35,2影响营养物质吸收药物可通过影响小儿的食欲、营养物质的吸收、利用和代谢等影响小儿的营养；有恶心副作用的药物、抗胆碱药等可使小儿食欲下降；广谱抗生素等可影响维生素的吸收；抗叶酸药会影响小儿身体及智力的正常生长发育。,2017/11/11,36,新生儿体内有来自母体的一些免疫球蛋白，6个月以后逐渐消失。此时易受微生物感染。此后缓慢地产生各种抗体，微生物感染对此有促进作用。常用抗生素削弱了婴幼儿的抗感染能力。因此，小儿轻度感染加强护理即可促进其自愈，以少用抗菌药物为宜。,免疫反应,2017/11/11,37,变态反应是经过后天接触后获得的异常免疫反应，首次用药不致发生，因此新生儿注射青霉素前不需作过敏皮试。新生儿免疫系统尚未发育成熟，过敏反应发生率较低，药物过敏反应的首次发生多在幼儿及儿童，且反应较严重，应引起重视。,2017/11/11,38,1灰婴综合征新生儿应用氯霉素剂量大于100mg/kg/d时易发生，表现为厌食、呕吐、腹胀，甚至出现循环衰竭，全身呈灰色，病死率很高。近年来由于耐氨苄西林的流感嗜血杆菌等感染的出现，氯霉素在新生儿中再度应用，有条件时应进行血药浓度监测，其治疗范围为1025mg/L。,其他方面,2017/11/11,39,2牙色素沉着 四环素、多西环素、米诺环素等可沉积于骨组织和牙齿，引起永久性色素沉着。四环素还可抑制骨的生长发育。妊娠4个月后、哺乳期母亲、8岁以下的儿童除局部应用于眼科外都应禁用四环素。,2017/11/11,40,新生儿药物监测的重要性新生儿药物监测的常用药物,第三节 新生儿药物监测,2017/11/11,41,小儿药物监测的重要性,日龄、胎龄、病理等因素使不同的药物代谢有较大差异。新生儿时期个体差别较任何年龄组均大。 多数常用药物如抗生素、抗惊厥药等不能只根据治疗反应来决定用药。 新生儿药物安全及中毒范围较窄，不良反应发生率较儿童及成人高23倍。,2017/11/11,42,血药浓度与疗效和毒性关系密切；已有公认的有效血药浓度范围和潜在中毒浓度；有效血药浓度范围狭窄；毒性反应较大，采用个体化给药方案可明显降低其发生率；机体药动学个体差异较大，从给药剂量难以预测血药浓度；药物中毒表现与其所治疗疾病症状相似。,应用指征,2017/11/11,43,需检测血药浓度的药物,庆大霉素头孢噻肟钠地高辛苯巴比妥氨茶碱氯霉素,2017/11/11,常用药物及注意事项,抗菌药物：氯霉素-灰婴综合征；四环素类-四环素牙；磺胺类-新生儿核黄疸；氟喹酮酸类-儿童及青少年软骨损害氨基甙类致第八脑神经损害抗癫痫药物： 中毒时发作增加 除卡马西平外，对认知功能的损伤糖皮质激素：控制剂量，防止感染,45,第四节新生儿用药的特有反应,对药物有超敏反应 药物所致新生儿溶血、黄疸和核黄疸 高铁血红蛋白症 出血,2017/11/11,一 对药物反应超敏吗啡的呼吸抑制阿司匹林致瑞夷综合征强心苷易发生中毒氯丙嗪诱发的麻痹性肠梗阻,二 药物导致溶血、黄疸G-6-PD缺乏或维生素E缺乏的新生儿发生溶血几率增加母婴ABO血型不合（母O，婴A或B）药物与胆红素竞争血浆蛋白结合部位利福平抑制肝细胞对胆红素的处理能力，使血清胆红素水平上升凡能抑制肠蠕动、抑制肠道菌群、损害肝功能的药物，使血清胆红素水平上升,新生儿核黄疸 又称胆红素脑病，指新生儿血循环游离胆红素过高，导致脑神经细胞中毒，出现核黄染。 主要表现为嗜睡、拒奶、重度黄疸、双眼凝视、肌张力增高、角弓反张、惊厥，重者呼吸衰竭死亡。 病死率高，后遗症智力低下 。,胆红素形成与代谢,新生儿核黄疸的原因1.胆红素产生相对过多 溶血、败血症等，红细胞大量破坏所致2.胆红素与白蛋白结合不足 游离脂肪酸，氢离子，磺胺类，头孢菌素类和阿司匹林等竞争白蛋白结合位点3.肝脏发育不完全，形成结合胆红素能力差4.胆红素肠肝循环增加,新生儿黄疸的药物治疗,抑制溶血 糖皮质激素：抗炎、降低毛细血管通透性减少胆红素形成 锡原卟啉：抑制血红素加氧酶降低游离胆红素水平 输入白蛋白,酶诱导剂 苯巴比妥，尼可刹米：诱导葡萄糖醛酸转移酶的表达减少胆红素的重吸收 活性炭：吸附作用,三 高铁血红蛋白血症,新生儿G6PD缺乏、谷胱甘肽还原酶不足亚铁血红蛋白易被氧化成高铁血红蛋白高铁血红蛋白还原酶活性低具氧化作用的药物促进高铁血红蛋白的生成(磺胺类、对乙酰氨基酚),治疗：低浓度亚甲蓝(1 mg2 mgkg),四 新生儿出血,孕妇、乳母供给V.K不足新生儿肠道细菌合成V.K减少肝功能发育不完全，凝血功能低下非甾体抗炎药、抗凝药等药物诱导高渗溶液等引起的颅内出血,治疗：维生素K；输血,56,第五节 新生儿常见疾病的合理用药,新生儿窒息 新生儿惊厥新生儿败血症 新生儿呼吸窘迫综合征,2017/11/11,新生儿窒息,病因胎盘血液灌注障碍、脐带功能异常、其他原因导致的缺氧时间过长分娩时的药物作用、羊水吸入、肺炎、肺发育不良、心脏发育畸形等,新生儿窒息,新生儿窒息的药物治疗纠正酸中毒：5碳酸氢钠35 ml/kg加25葡萄糖10 ml，5 min内脐静脉缓慢注入强心剂：1肾上腺素心内注射纠正心跳暂停吸氧、抗感染,新生儿窒息,59,新生儿败血症,在病原菌未明前，在选用抗生素时，应兼顾球菌和杆菌；出生日龄大于7d者，可考