心血管胰岛素治疗new策略2012

糖尿病与心血管疾病的胰岛素治疗策略,内分泌科 任卫东1553039653215530396532126.com,2,内 容,糖尿病是冠心病的等危症2型糖尿病综合防治-ABCDEF胰岛素治疗6W小结,3,糖尿病是冠心病的等危症,糖尿病,心血管疾病,4,UKPDS：部分新诊断的2型糖尿病患者中已存在心血管病变,UKPDS 8：Diabetologia. 1991; 34:877-90,5,糖尿病并发症的流行病学,中国医学科学院学报 ,2002,24:447-451.,6,Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579.,冠心病住院患者常合并糖尿病,23%,24%,全部入组人群 (n=3,513),53%,冠心病住院患者中，约77%合并糖尿病,7,Juutilainen A et al. Diabetes Care. 2005, 28:29012907,East-West研究(1998芬兰)：18年随访结果(n=2,432),冠心病合并糖尿病死亡率明显增高,8,内 容,糖尿病是冠心病的等危症2型糖尿病综合防治-ABCDEF胰岛素治疗6W小结,9,2型糖尿病降脂、降压、抗凝标准治疗中的筛查和临床决策路径,2010指南治疗路径：HbA1c7.0%作为T2DM启动或调整治疗方案的重要标准,2010中国2型糖尿病防治指南,11,2型糖尿病的综合防治任重道远,Aspirin Alcohol ARB ACEIBlood-pressure BehaviourCholesterol CigaretteDiabetes mullites DoctorExercise EducateFoodPsychologyWeight任重道远,12,内 容,糖尿病是冠心病的等危症2型糖尿病综合防治-ABCDEF胰岛素治疗6W小结,13,胰岛素治疗6W,WHO？（胰岛素治疗适应症）WHEN？（胰岛素治疗的起始）WHAT？（胰岛素治疗的不良反应）WHY? (胰岛素治疗的顾虑）WHICH？（胰岛素类型） HOW？（胰岛素治疗的策略）,14,第7版内科学胰岛素治疗适应症,适应证（who） 1. T1DM 2. DKA、高血糖高渗状态和乳酸酸中毒伴高血糖； 3. 各种严重的糖尿病急性或慢性并发症； 4. 手术、妊娠和分娩； 5. T2DM 细胞功能明显减退者； 6. 某些特殊类型糖尿病。,2型糖尿病患者何时开始胰岛素治疗（When）,2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍然未达到控制目标，即可开始口服药物和胰岛素的联合治疗。一般经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c仍大于7%时，就可以考虑启动胰岛素治疗 对新发病并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物 在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗根据患者的具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗 1型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终身胰岛素替代治疗,中国2型糖尿病防治指南（2010年版）,胰岛素治疗的副作用（What）,1.低血糖2.体重增加3.过敏反应4.水肿5.视物模糊6.脂肪萎缩或增生,胰岛素治疗的顾虑（Why）,怕疼,怕麻烦 进餐等待 注射步骤繁琐,注射忧虑,低血糖、体重增加是胰岛素治疗的主要障碍,Base: all patients included in final analysis.,“我一直担心疾病会恶化.”,“我对我的体重感觉非常焦虑.”,“我非常担心低血糖事件的风险.”,“我的糖尿病使我担心我的经济前景.”,患者百分数,47,43,40,55,49,39,33,23,来自,DAWN研究发现：心理健康状态影响糖尿病的治疗,According to the WHO-5 Well-Being Index,不良的心理健康状态将影响糖尿病的治疗,无知,恐惧,社交障碍,愤怒,抵抗胰岛素治疗,自责,不良心理状态导致的主要行为及心理抵抗,无 知,如果我的身体对胰岛素抵抗，为什么我还要注射胰岛素？一旦使用胰岛素就无法撤掉了？打胰岛素就只能呆在家，哪也去不了？胰岛素会上瘾，一旦使用就无法撤掉？胰岛素会使自身胰岛分泌功能“萎缩”？胰岛素治疗会限制我的生活，没有办法旅游、出去吃饭，等等,非常普遍，可能导致回避治疗可能与下列因素相关:并发症担心被侮辱通常由于无益的思虑所导致患者能感觉到医护人员可帮助他们排除这种担心,恐惧,愤怒,糖尿病患者常见情绪“为什么是我?”“我不想得这种病!”“我不想治疗!”,自责,使用胰岛素意味着我的糖尿病已经非常严重我已经尽力做了我觉得应该做的一切，如果还要打胰岛素就太不公平了胰岛素治疗意味着我失败了，我没有很好地管理我的糖尿病,患者可能因以下情况而感到受辱和困窘：需要改变生活方式需要胰岛素治疗担心这些变化可能对家人和朋友产生负面影响,抵抗胰岛素治疗,抵抗胰岛素治疗的原因多种多样:支持/资源不足: 缺乏糖尿病胰岛素治疗的知识。费用,抵抗胰岛素治疗,在 DAWN 研究中:一半的患者担心开始胰岛素治疗一半的患者认为开始胰岛素治疗意味着他们对自己的疾病管理彻底失败只有一半的患者相信胰岛素可以帮助他们更好地管理自己的疾病,如何改善不良的心理状态,医患进行有效沟通,鼓励患者有效沟通,建立一种氛围使患者能舒适地表达他们的观点和提出问题不要催促不要判断主要由患者交谈使用患者使用的语言,鼓励患者避免争论，给予肯定，表达同情，消除抵抗，找出差异,探索最好的沟通方法语言的，视觉的，书面的让患者将他们所关心的问题记录下来可能有用,沟通时间很短也能是有效的,建议患者在就诊前准备一张便笺列出他们将要与医生讨论的内容 报告显示使用便笺的患者与那些没有使用便笺的患者相比满意度增加简短的便笺显然比长时间的就诊更有效,就诊时间,0,2,4,6,8,10,12,14,16,5 mins,8 mins,10 mins,患者满意度增加（%）,Hagar King Features Syndicate. April 6, 1999.,有效沟通要求语言通俗易懂，一次说得不要太多,胰岛素治疗的障碍及采取的措施,胰岛素治疗的障碍及采取的措施,34,胰岛素的发展史,动物胰岛素,人胰岛素,胰岛素类似物,20世纪20年代,20世纪80年代,20世纪90年代,更好地模拟生理胰岛素分泌,潘长玉主译.糖尿病学.第14版,北京:人民卫生出版社,2007.678-9.,35,主要胰岛素生产厂家,赛诺菲.艾万特（美国）-来得时诺和诺德（丹麦）-诺和礼来（美国）-优泌东宝（中国）-甘舒林,地特胰岛素去掉了B30的Thr，在B29连接了酰化的十四烷酸,甘精胰岛素B链末端增加2个Arg，A21位置Gly取代Asp,门冬胰岛素(诺和锐）是Asp替代B28的Pro，使得分子间的聚合力降低,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Lys,Pro,Pro,Lys,Gly,赖脯胰岛素Pro和Lys相互换位而成,Asp,Karsholm & Ludvigsen. Receptor 1995;5:1-8.,胰岛素类似物的化学结构,可溶性人胰岛素的自我聚合: 单体 -双体 - 六聚体,人胰岛素2条B链2029位氨基酸间相互作用形成双体,常规人胰岛素,诺和锐、优泌乐和常规人胰岛素分解过程比较,胰岛素类似物Aspart，Lispro,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,甘精胰岛素缓慢释放的机制,在微酸的环境成澄清溶液 (pH 4.0)皮下(pH 7.4)注射后沉淀析出 六聚体分解为二聚体和单体的时间延长，缓慢释放，注射一次作用24小时,中性澄清液PH=7.4,Capillary membrane,6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合,Capillary blood,皮下组织,地特胰岛素在血液中,血浆白蛋白结合,地特胰岛素的长效作用机制,胰岛素分类小结(Which),42,胰岛素家族,时间（小时）,相 对胰岛素作 用,正规胰岛素，6-10 h,NPH（中效低精蛋白锌胰岛素 ）, 10-20 h,门冬、赖脯、赖谷胰岛素（短效速效）， 4-6 h,甘精胰岛素, 地特胰岛素,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,长效胰岛素，16-20 h,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,2010指南治疗路径：HbA1c7.0%作为T2DM启动或调整治疗方案的重要标准,2010中国2型糖尿病防治指南讨论稿,胰岛素治疗策略（How）,胰岛素治疗的策略就是模拟生理性胰岛素分泌模式，通过从起始到强化的个体化方案选择实现血糖的良好控制胰岛素类似物更好的模拟生理性胰岛素分泌，使胰岛素治疗更加灵活、生动、丰富全面掌握各种胰岛素特点并灵活运用可使临床应用成为艺术,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,正常人胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式决定了外源提供的胰岛素形式,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,Time,基础胰岛素,餐时胰岛素,早餐,生理性的胰岛素分泌,为强化血糖控制，临床治疗中经常需要调整胰岛素治疗方案（“1234针”）,胰岛素起始治疗:,进一步强化降糖治疗:,1IDF Clinical Guidelines Task Force. International Diabetes Federation, 2005.2National Collaborating Centre for Chronic Conditions. London: Royal College of Physicians, 2008.3Nathan et al. Diabetes Care 2009; 32:193203.,基础餐时多次胰岛素,预混胰岛素BID or TID（门冬胰岛素30）,预混胰岛素QD or BID,基础胰岛素+ OADs,OAD不达标患者,细胞功能越差越需要更加模拟生理的胰岛素治疗方案（“1234针”）,Best practice &research clinical gastroenterogy 2002;3(16):475492,细胞功能逐渐下降,胰岛素补充需越来越模拟生理,为强化血糖控制，临床治疗中经常需要调整胰岛素治疗方案,1IDF Clinical Guidelines Task Force. International Diabetes Federation, 2005.2National Collaborating Centre for Chronic Conditions. London: Royal College of Physicians, 2008.3Nathan et al. Diabetes Care 2009; 32:193203.,胰岛素起始治疗:,进一步强化降糖治疗:,基础餐时多次胰岛素,预混胰岛素BID or TID（门冬胰岛素30）,预混胰岛素QD or BID,基础胰岛素+ OADs,OAD不达标患者,胰岛素治疗方案,Best practice &research clinical gastroenterogy 2002;3(16):475492,预混人胰岛素 X 2,预混胰岛素类似物 X 2,基础胰岛素类似物 X 1-2,NPH或胰岛素锌混悬液 X 1-2,预混胰岛素类似物 X 3,胰岛素泵,基础（胰岛素类似物）-餐时（胰岛素类似物）方案 X 4-5,基础（人胰岛素）-餐时（胰岛素类似物）方案 X 4-5,基础（人胰岛素）-餐时（人胰岛素）方案 X 4-5,口服药+基础胰岛素治疗方案,睡前注射基础胰岛素能够减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖；口服药控制餐后血糖,基础胰岛素治疗方案,来得时（甘精胰岛素）每日一次注射诺和灵N、中效优泌林、甘舒林N每日一次注射每日两次注射,2.5,NPH (0.3IU/kg),Klein et al. Diab Obes Metab 2007; 9:2909Heise et al. Diabetes 2004;53:161420,葡萄糖输注率(mg/kg/min),地特胰岛素,甘精胰岛素,长效胰岛素类似物弥补了NPH的不足，更好地模拟生理性基础胰岛素的分泌,2型糖尿病,常见的联用方案,基础胰岛素,格列奈类/磺脲类,双胍,-糖苷酶抑制剂,继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2U/kg根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量35日调整一次剂量，每次调整量在14U空腹血糖控制在46mmol/L(个体化)如三个月后空腹血糖控制理想但是HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案,2010中国2型糖尿病防治指南，讨论版,基础胰岛素治疗方案,胰岛素治疗方案,Best practice &research clinical gastroenterogy 2002;3(16):475492,预混人胰岛素 X 2,预混胰岛素类似物 X 2,基础胰岛素类似物 X 1-2,NPH或胰岛素锌混悬液 X 1-2,预混胰岛素类似物 X 3,胰岛素泵,基础（胰岛素类似物）-餐时（胰岛素类似物）方案 X 4-5,基础（人胰岛素）-餐时（胰岛素类似物）方案 X 4-5,基础（人胰岛素）-餐时（人胰岛素）方案 X 4-5,预混胰岛素2次/日的治疗方案,一种胰岛素可同时提供基础和餐时胰岛素，全面控制血糖，减少注射次数，平衡疗效与方便性,2010中国2型糖尿病防治指南，讨论版,预混胰岛素作为胰岛素起始治疗方案,饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的T2DM患者，可直接使用预混胰岛素起始停用胰岛素促泌剂初始剂量为0.40.6 U/kg/日，按1:1比例分配到早餐前和晚餐前监测血糖，根据患者空腹、早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整晚餐前及早餐前胰岛素用量35日调整一次剂量，每次调整量在14U直至血糖达标,基础胰岛素使用后FPG正常，但HbA1c不达标者,停用促泌剂及基础胰岛素起始剂量：基础部分胰岛素总量保持不变 举例：因诺和灵30R基础胰岛素成分占70%，故起始剂量为原基础胰岛素量/0.7早晚餐前剂量11起始监测并根据血糖调整胰岛素用量,两次预混胰岛素类似物的不足之处,1. 杨文英 国外医学内分泌学分册2005 年5 月第25 卷第3 190-192,午饭后血糖不好控制 解决办法： 1.午餐时加用格列奈类、-糖苷酶抑制剂或二甲双胍 2.午餐前注射速效胰岛素类似物或预混胰岛素类似物晚餐前中效成份过量- 前半夜低血糖 不足- 次日空腹血糖不满意 解决办法： 监测睡前血糖，将血糖控制在56mmol/L,为强化血糖控制，临床治疗中经常需要调整胰岛素治疗方案,1IDF Clinical Guidelines Task Force. International Diabetes Federation, 2005.2National Collaborating Centre for Chronic Conditions. London: Royal College of Physicians, 2008.3Nathan et al. Diabetes Care 2009; 32:193203.,胰岛素起始治疗:,进一步强化降糖治疗:,基础餐时多次胰岛素,预混胰岛素BID or TID（门冬胰岛素30）,预混胰岛素QD or BID,基础胰岛素+ OADs,OAD不达标患者,胰岛素治疗方案,Best practice &research clinical gastroenterogy 2002;3(16):475492,预混人胰岛素 X 2,预混胰岛素类似物 X 2,基础胰岛素类似物 X 1-2,NPH或胰岛素锌混悬液 X 1-2,预混胰岛素类似物 X 3,胰岛素泵,基础（胰岛素类似物）-餐时（胰岛素类似物）方案 X 4-5,基础（人胰岛素）-餐时（胰岛素类似物）方案 X 4-5,基础（人胰岛素）-餐时（人胰岛素）方案 X 4-5,诺和锐30一天三次注射中效部分叠加少，且午餐一般从小剂量开始由于一天三次注射平均了全天的注射剂量，基础也平均三次给药，基础胰岛素的铺垫可能也更加平坦,诺和锐 30,人胰岛素 30R,午餐,白天,夜间,诺和锐30每日三次更加模拟生理注射模式图,Heise T et al. Diabetes Care. 2009 Jun 1. Epub ahead of print,诺和锐30每日三次注射：与基础-餐时方案有类似的药效学作用曲线,时间（h）,诺和锐30 TID甘精胰岛素QD+Glulisine TID,葡萄糖输注率（mg/kg/min）,43210,诺和锐30(每日三次)起始剂量,一天两次注射HbA1C仍不达标（6.5%）的患者，可以转为诺和锐30每日三次强化治疗方案诺和锐30 每日两次注射的患者，午餐前加用3单位注射,胰岛素治疗方案,Best practice &research clinical gastroenterogy 2002;3(16):475492,预混人胰岛素 X 2,预混胰岛素类似物 X 2,基础胰岛素类似物 X 1-2,NPH或胰岛素锌混悬液 X 1-2,预混胰岛素类似物 X 3,胰岛素泵,基础（胰岛素类似物）-餐时（胰岛素类似物）方案 X 4-5,基础（人胰岛素）-餐时（胰岛素类似物）方案 X 4-5,基础（人胰岛素）-餐时（人胰岛素）方案 X 4-5,基础-餐时胰岛素治疗方案示意图,早餐 午餐 晚餐 睡前（10：00）,上午 下午 夜间,人胰岛素R或速效类似物,人胰岛素R或速效类似物,人胰岛素R或速效类似物,长效胰岛素类似物,常用的基础+餐时胰岛素治疗方案,RI: 短效/速效胰岛素,速效胰岛素类似物：灵活应用于临床治疗方案,Joslins Diabetes Mellitus 14th 中译本 P. 685,MI：餐时胰岛素（门冬、赖脯、常规）BI：基础胰岛素（NPH、超慢效、甘精、地特）,MDI,CSII,餐时胰岛素补充治疗,胰岛素强化治疗的适应人群,2007年版中国2型糖尿病防治指南,基础INS和口