磺胺类药物及抗菌增效剂

第三节 磺胺类药物 及抗菌增效剂,2,使死亡率很高的细菌感染性疾病得到控制,从发现、应用，到作用机制学说建立，只用了十几年时间,一、概述,3,一、概述-发展,对溶血性链球菌无特效的治疗方法，使每个诊所都惧怕链球菌败血症，死亡率约75。在最寒冷的冬天，医院的床位全被丹毒和乳头炎的病人占满，所有病人都是溶血性链球菌引起的。非治疗性球菌脑膜炎死亡率100 Spink,4,一、概述-定义,分子结构中具有对氨基苯磺酰胺的结构，并具有抗菌活性的化合物,5,在磺胺类药物副作用的基础上， 发现两类重要的新药利尿药降血糖药,氢氯噻嗪,格列齐特,一、概述-发展,6,一、概述-发展,百浪多息Prontosil ，1932年，Domagk，推断百浪多息在体内代谢成Sulfanilamide而产生抗菌作用1946年，5500余种，20余种应用于临床,磺胺 百浪多息 可溶性百浪多息sulfanilamide prontosil prontosil soluble,7,8,二、分类,按作用时间长短分三类1.短效：磺胺异噁唑 2.中效：磺胺嘧啶 3.长效：磺胺地索辛,半衰期6h 13h 40h,9,二、分类,按作用部位分三类全身感染用磺胺 磺胺甲基异恶唑肠道磺胺酞 磺胺噻唑外用磺胺 磺胺醋酰钠,10,磺酰胺基氮上的取代物和芳胺氮上的取代物分别称为N1和N4取代物。按化学结构分三类：N1取代-磺胺N4取代-磺胺N1，N4取代-磺胺,二、分类,11,三、作用机制,Wood-Fields学说 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用PABA是叶酸的组成部分，是体内合成叶酸的原料叶酸Folic Acid ：为微生物生长中必要物质构成体内叶酸辅酶的基本原料,12,磺胺药物作用机制,13,竞争性拮抗,Bell-Roblin分子大小和电荷分布极为相似,14,代谢拮抗,代谢拮抗：设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子，导致致死合成,从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟、抗癌药物的设计中。,一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似的物理或化学性质。,15,选择性,磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢 人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取FAH2微生物对磺胺类药物都敏感 微生物靠自身合成FAH2，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续。,16,四、磺胺类药物的通性,芳香第一胺1.显弱碱性 2.易氧化失效 3.重氮化-偶合反应 4.希夫碱反应,苯环 溴代反应,磺酰胺基 1.显弱酸性 2.铜盐反应,若为取代杂环 1.显弱碱性 2.与生物碱沉 淀试剂反应,17,磺胺类药物的鉴别方法,18,（1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。（2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH、RN=N、NO2等基团，否则无效。,五、构效关系,19,（3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。（4）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。（5）磺胺类药物的酸性离解常数（pKa）与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.57.0时，抑菌作用最强。,五、构效关系,20,六、合成,磺胺嘧啶,磺胺甲噁唑,21,七、典型药物,SulfadiazineSDN-2-嘧啶基-4-氨 基苯磺酰胺,（一）磺胺嘧啶,22,1.结构与命名,一般命名以对氨基苯磺酰胺为母体如N1或N4取代物为优先官能团时：,N-(5-甲基-3-异恶唑基)-4-氨基苯磺酰胺,2-羟基-5-(4-(N-2-吡啶基-磺酰胺基)苯基)偶氮基)苯甲酸柳氮磺胺嘧啶,N4,N1,23,2.理化性质,（1）酸碱性（2）磺胺嘧啶盐（3）鉴别反应,24,（1）酸碱性,稀盐酸、强碱中溶解Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出Sulfadiazine沉淀,25,（2）磺胺嘧啶盐,磺胺嘧啶银 具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用磺胺嘧啶锌 用于烧伤、烫伤创面的抗感染,26,（3）鉴别反应,重氮化偶合反应,27,（二）磺胺甲噁唑,SMZN-(5-甲基-3-异恶唑基)-4-氨基苯磺酰胺1962年问世的磺胺药物，半衰期为11h，抗菌作用较强。多与抗菌增效剂Trimethoprim合用，称为复方新诺明,28,（三）甲氧苄啶（TMP）,抗菌增效剂与磺胺甲噁唑（SMZ）合用复方新诺明 SMZ ：TMP 51，抗菌作用增强增强数倍至数十倍,29,1.结构和命名,5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺5-3，4，5-trimethoxyphenylmethyl-2，4-pyrimidine diamine,5,30,2.发现,在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药对G+和G-具有广泛的抑制作用与磺胺类药物或某些抗生素合用时，可增强抗菌作用复方新诺明广泛用于治疗呼吸道感染、菌痢及泌尿道感染等。,31,3.作用机制,抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制,32,4.抗菌增效剂,与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，使其抗菌作用增强数倍至数十倍 使细菌的耐药性减少,33,抗菌增效剂的分类,通过作用于不同代谢途径中不同酶来增加抗菌作用复方新诺明通过对能使药物分解的酶作用来增加药物抗菌作用克拉维酸钾和青霉素降低药物从体内排泄速度来增加药物抗菌作用丙磺舒和青霉素,34,5.选择性,TMP等抗菌增效剂对二氢叶酸还原酶产生可逆性抑制，影响FAH4 的形成。FAH4进一步合成辅酶F ，辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。对人和动物辅酶F的合成过程与微生物相同，但人和动物对二氢叶酸还原酶的亲和力要比微生物的弱10000至60000倍，因此它对人和动物的影响很小，毒性也较弱。,35,6.代谢,口服后几乎可完全迅速吸收分布于全身组织和体液在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/41/2 可通过胎盘，进入乳汁T1/2为8-12小时10-20%的药量在肝中代谢，大部分以原药由尿中排泄,36,7.合成,铁氰化钾氧化,甲氧丙腈,硝酸胍,37,8.同类