传出神经系统药理胆碱受体LV

第8章 胆碱受体激动药,M、N-R激动药,N-R激动药,乙酰胆碱(ACh),氨甲酰胆碱、醋甲胆碱、贝胆碱,毛果芸香碱、,毒蕈碱,烟碱,M-R激动药,又称拟胆碱药，是一类作用与乙酰胆碱类似的药物。,乙酰胆碱(ACh) 胆碱能神经的递质；其化学性质不稳定，遇水易分解。选择性低，作用广泛，副作用多，在体内迅速被胆碱酯酶水解而失效，故无临床实用价值。目前仅用作药理学及有关学科研究的工具药。,3,乙酰胆碱(Ach)受体,M受体分布于副交感神经节后纤维 支配的效应器细胞上,N受体,NM 受体 分布于运动神经 肌肉接头处,NN受体 分布于自主神经节内,乙酰胆碱,药理作用,.心血管系统,（）减慢传导,（）血管扩张,（）减慢心率,（）减弱心肌收缩力,（）缩短心房不应期,M样作用,.胃肠道：兴奋胃肠道平滑肌,.泌尿道：泌尿道平滑肌蠕动增加,.腺体：分泌增加,.眼：瞳孔缩小,N样作用,N1样作用：神经节N1受体兴奋,中枢作用,N2样作用：骨骼肌收缩,胆碱受体激动药可增进学习记忆,毛果芸香碱（pilocarpine,匹鲁卡品）,是毛果芸香属植物中提取的生物碱。能直接作用于副交感神经（包括支配汗腺交感神经）节后纤维支配的效应器官的 胆碱受体，尤其对眼和腺体作用较明显。,毛果芸香碱(匹鲁卡品,pilocarpine),缩瞳：,激动瞳孔括约肌上的M-R,降低眼内压：,缩瞳,虹膜根部变薄,前房角扩大,房水回流,眼内压,调节痉挛：,兴奋睫状肌,睫状肌向瞳孔中心,悬韧带放松,晶状体变凸,适于看近物,眼,腺体：可使汗腺和唾液腺分泌明显增加,方向收缩,青光眼(开角型和闭角型),虹膜炎：与扩瞳药交替使用,房水形成出路,M胆碱受体激动药的作用,M胆碱受体阻断药的作用,瞳孔括约肌(ACh),瞳孔散大肌(NA),抗胆碱酯酶药,与ACh一样, 也能与AChE结合，结合较牢固，水解较慢，使AChE水解Ach的活性受到抑制，从而导致神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。,抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药,抗胆碱酯酶药根据其与AChE结合形成复合物后水解的难易可分为：,胆碱酯酶复活药,易逆性抗胆碱酯酶药,难逆性抗胆碱酯酶药,：有机磷酸酯类,：新斯的明,碘解磷定,、氯磷定(PAM-Cl),乙酰胆碱,胆碱酯酶,有机磷酸酯类,乙酰化ACHE胆碱,ACHE乙酸,新斯的明抑制胆碱酯酶的过程,有机磷酸酯类,胆碱酯酶,胆碱酯酶与有机磷复合物,磷酰化胆碱酯酶, HX,易逆性抗AChE药的一般特性,1. 眼,(瞳孔缩小、调节痉挛、降低眼内压),2. 胃肠道,3. 骨骼肌神经肌肉接头,具有双重作用:治疗作用和毒性作用,治疗剂量,骨骼肌收缩力加强,大剂量,肌震颤,青光眼,腹气胀和尿潴留,重症肌无力、非除极型肌松药的中毒解救,易逆性抗AChE药的一般特性,4. 心血管系统,抑制心脏、对血管作用不明显、大剂量使血压下降,5. 其他部位作用,腺体分泌增加,骨骼肌作用胃肠道、膀胱平滑肌心血管、眼腺体和支气管平滑肌,新斯的明(neostigmine),：抑制AChE、激动Nm-R、促进ACh释放,重症肌无力、,解救某些肌松药过量中毒,术后腹气胀和尿潴留,可用于阵发性室上性心动过速,兴奋骨骼肌,兴奋胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌,减慢心率,安贝氯铵(酶抑宁),作用较强而持久，主要用于重症肌无力,毒扁豆碱(依色林),选择性差，主要局部用于治疗青光眼,依酚氯铵,抑制 AChE 作用弱，激动 N2受体选择性强，作用快、短。主要用于诊断重症肌无力,有机磷酸酯类,有机磷酸酯类 +,AChE,复合物,磷酰化胆碱酯酶 +,HX,经多种途径吸收；分布于全身,急性毒性,慢性毒性,有机磷酸酯类的急性中毒表现,作用,中毒表现,M 样作用,瞳孔括约肌收缩腺体分泌增加呼吸道平滑肌收缩胃肠道平滑肌收缩膀胱括约肌松弛心脏抑制血管扩张,瞳孔缩小、视力模糊流涎、流泪、出汗、呼吸道分泌增加胸闷、气短、呼吸困难恶心、呕吐、腹痛、腹泻小便失禁心动过缓血压下降,中枢神经系统作用,N样作用,心动过速、血压升高肌肉震颤、抽搐，肌无力、呼吸肌麻痹,先兴奋后抑制,激动神经节N1受体激动骨骼肌N2受体,不安、昏迷、呼吸停止,迅速消除毒物,使用解毒药,预防:,治疗,慢性中毒的治疗,经皮肤吸收者：温水或肥皂水清洗经消化道中毒者：2%NaHCO3或1%盐水反复洗胃，MgSO4导泻，但敌百虫禁用碱性溶液洗胃,戴口罩，穿上防护衣； 慢性中毒经常查血清 ACHE 活性,M受体阻断药:阿托品,胆碱酯酶复活药:碘解磷定,用阿托品、ACHE 复活药治疗效果差，应以预防为主,碘解磷定(派姆，PAM),磷酰化胆碱酯酶 +,PAM,复合物,磷酰化碘解磷定 +,胆碱酯酶,游离有机磷酸酯类,复活胆碱酯酶,PAM +,能迅速制止肌震颤(恢复胆碱酯酶的活性在神经肌肉接头处最明显)，对体内积聚的ACh无对抗作用，对乐果中毒无效,磷酰化碘解磷定,解磷定,复合物,【特点】 溶解度大、溶液稳定、无刺激性 可肌注或静脉注射 不良反应少，可替代碘解磷定,氯磷定,又称抗胆碱药，对胆碱受体亲和力强，能与乙酰胆碱或其拟似药竞争与受体结合，但形成的药物- 受体复合物无内在活性，从而阻碍拟胆碱药对胆碱受体的激动，发挥抗胆碱作用。 分为 胆碱受体阻断药、胆碱受体阻断药和 胆碱受体阻断药三类。,第章胆碱受体阻断药,M胆碱受体阻断药,阿托品,、山莨菪碱、东莨菪碱,合成扩瞳药,后马托品、托吡卡胺、环喷托酯和尤卡托品,合成解痉药,贝那替秦(胃复康),季铵类：,溴丙胺太林(普鲁本辛),叔胺类：,托品类生物碱,阿托品的合成代用品,阿托品(atropine),对M-R有相当高的选择性,但很大剂量或中毒剂量有阻断NN-R的作用。 随剂量的增加,可依次影响腺体、眼睛、平滑肌、心脏，中毒剂量可影响中枢,阿托品作用、用途、不良反应及禁忌症,作用,用途,不良反应及禁忌症,1.抑制腺体分泌,唾液腺、汗腺泪腺 、呼吸道腺体胃腺,麻醉前给药、严重盗汗、 流涎症,口干、皮肤干燥,扩瞳、升高眼内压、调节麻痹,3.解除平滑肌痉挛,2.眼,虹膜睫状体炎、检查眼底、验光配镜,畏光、视近物模糊、青光眼禁用,各种内脏绞痛、遗尿症,小便困难 、前列腺肥大禁用,胃肠道逼尿肌胆管、输尿管、支气管,32,2. 眼 (1) 扩瞳： 阻断M受体松弛瞳孔括约肌去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔开大肌的功能占优势扩瞳。,(2) 升高眼内压： 瞳孔扩大，虹膜向周边方向退缩前房角间隙变窄，房水流通不畅导致眼压升高。,2017/11/9,33,(3)调节麻痹睫状肌M受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度减低,近物模糊,远物清楚称调节麻痹。 睫状肌 悬韧带,晶状体,阿托品作用、用途、不良反应及禁忌症,作用,用途,不良反应及禁忌症,4.心血管系统(解除迷走神经对心脏的抑制作用),1)心率：,缓慢型心律失常,心悸,5.抑制ACh,6.CNS,感染性休克,烦躁不安、幻觉、谵妄、呼吸深快,解救有机磷酸酯类中毒,2)房室传导:,3)血管：舒张(大剂量),4)血压：无明显影响,兴奋、中毒量抑制,35,【中毒解救】 洗胃、导泻； 外周症状用M胆碱受体兴奋药毛果芸香碱对抗； 中枢症状用毒扁豆碱对抗； 呼吸抑制需给予吸氧及人工呼吸； 中枢兴奋，地西泮对抗。,山莨菪碱(anisodamine,654-2),外周及中枢作用较弱，解痉作用的选择性相对较高，用于感染性休克、内脏平滑肌绞痛,东莨菪碱(scopolamine),中枢抑制作用强，外周作用较强(但对心血管作用较弱)，用于麻醉前给药、晕动病、震颤麻痹症,几种扩瞳药作用比较药 物 浓度 扩瞳作用 调节麻痹作用时间 (%) 高峰（min）消退（d） 高峰（h）消退（d）硫酸阿托品 1.0 3040 710 13 712氢溴酸后马托品 1.0 4060 12 0.51 12托吡卡胺 0.51.0 2040 0.25 0.5 0.25环喷托酯 0.5 3050 1 1 0.251 尤卡托品 2.05.0 30 1/121/4 (无作用),N胆碱受体阻断药,Nn-R阻断药(神经节阻滞药),美卡拉明(美加明)、樟磺咪芬,Nm-R阻断药(骨骼肌松弛药,肌松药),去极化型肌松药：,琥珀胆碱,非去极化型肌松药：,筒箭毒碱,去极化型肌松药,常先出现短时的束颤,无神经节阻断作用,无对抗药，中毒时不能用新斯的明来抢救,琥珀胆碱,琥珀胆碱(succinylcholine,司可林scoline),快、短,被血浆胆碱酯酶水解,用于气管内插管、气管镜等短时操作,呼吸肌麻痹,肌