抗凝治疗的新时代

抗凝治疗的新时代,血管中流动的血液为什么不凝固破损的血管为什么能止血,生理状态下,机体内存在着复杂的凝血系统和抗凝系统,凝血血栓,抗凝出血,DVT + PE = VTE(静脉血栓形成),凝血是很多疾病的重要环节,血栓性疾病,动脉粥样硬化性血栓形成急性冠状动脉综合征缺血性卒中和TIA（一过性脑缺血）急性下肢缺血、坏死（PAD）心腔内血栓形成左心源性、动脉源性、反常栓塞静脉血栓栓塞（VTE）深静脉血栓形成（DVT）肺栓塞（PE）全身的血栓形成弥散性血管内凝血,血栓的类型,动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主,Virchews三角是血栓发生的病理基础,高凝状态,血管损伤,静脉淤滞,非常高危,中高危,中低危,Virchows三因素:静脉淤滞,静脉淤滞是由于下肢深静脉血流改变或减少, 导致静脉瓣受损(继发缺氧)和局部活化的凝血因子浓缩原因包括:长期制动,年龄增长,肥胖,怀孕,静脉曲张,充血性心衰,麻醉, 止血带应用1,2,Nutescu EA. Am J Manag Care. 2003;9(5 suppl):S103-S114.Jaffer AK, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80:732-738.,Virchows三因素:血管损伤,能因为机械的或化学的损伤和过敏反应触发凝血瀑布局部活化1原因:手术在内的血管损伤,骨折, 静脉穿刺和化学刺激,Nutescu EA. Am J Manag Care. 2003;9(5 suppl):S103-S114.,Virchows三因素:高凝状态,可因获得性或先天性原因诱发1,2 遗传性凝血功能紊乱包括凝血因子异常和凝血酶原变体20210A的存在1获得性因素包括肿瘤,雌二醇治疗和选择性雌激素替代疗法,Nutescu EA. Am J Manag Care. 2003;9(5 suppl):S103-S114.Blann AD, et al. BMJ. 2006;332:215-219.,与血栓形成相关的领域,介入科,血管外科,呼吸科,ICU,普通外科,老年科,肿瘤科,骨科,内分泌,神经科,肾科,儿科,妇产科,血栓动脉及静脉外科和内科,心脏科,血栓栓塞性疾病(VTE) “漫山遍野”,神经外科,血液科,泌尿外科,创伤外科,心胸外科,目前已经有抗栓指南的领域,骨科(V)房颤(V)ACS(急性冠脉综合征）神经科(V)DVT/PE（V)内科急症住院患者(V)肿瘤,血栓防治策略,短期用药,长期用药,房颤患者卒中预防,VTE 预防 骨科手术患者,VTE治疗,急性冠脉综合症二级预防,疗效,安全/方便,10天-35天,VTE 预防 内科急症住院患者,35天,3-12月,12-32月,6月,药物类型,给药途径,Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl 1):12.,注射时疼痛且不方便治疗窗窄疗效不可预测能引起肝素诱导的血小板减少症出血发生率高长期应用有导致骨质疏松的风险,治疗窗窄疗效不可预测需要监测出血发生率高与许多药物、食物之间存在相互作用,注射时疼痛且不方便能引起肝素诱导的血小板减少症长期应用有导致骨质疏松的风险长期抗凝治疗者需换用华法林,注射时疼痛且不方便长期抗凝治疗者需换用华法林可能增加大出血风险,现有抗凝药物存在临床使用局限性,1930s,1980s,1940s,2000s,在诊断后的1个月内，6的DVT患者死亡，12的PE患者死亡,在美国每年首次VTE的发生率为 100 /100,000,VTE 是一个很常见的医学问题,风险随着年龄呈指数增长15岁以下，发生率为5/100,000 80岁，发生率为500/100,000,继缺血性卒中和卒中之后位列第3位的心血管疾病1在美国每年导致约 300,000例死亡，在欧洲每年导致 500,000例死亡2,3,Goldhaber SZ Am Coll Cardiol. 1992;19:246-247 Heit JA,et al ASH Annual Meeting Abstracts 2005;106:910Cohen AT. Poster ISPOR 8th, 2005,VTE的后果和并发症,增加未来复发性VTE的风险第一年VTE的复发率为3-10%1 慢性血栓后综合征 (PTS)致死性肺栓塞 (PE)10的医院死亡是由PE导致的4慢性血栓性肺动脉高压 (PH)明显增加致残风险并降低生活质量治疗费用增加相当大的医疗支出1,3,16,Kearon C. Circulation. 2003;107(23 Suppl 1):I22I30. Cohen AT, et al. Thromb Haemost 2007;98:756764.Ginsberg JS, et al. Arch Intern Med. 2000;160:669672.House of Commons Health Committee 2005,Pulmonary embolus,Deep Venous Thromboembolism (DVT),2%如果充分的抗凝应答达到1 (随后3个月内的复发率为24%),在最初3个月内复发性VTE的几率:,复发VTE的风险,尽管进行了抗凝治疗，6个月时复发性VTE的总体发生率为7%2如果用当前的治疗方式进行治疗，大多数复发事件可以避免，然而，当治疗停止，就会存在复发风险经过一个疗程的治疗，特发性VTE或存在持续危险因素（如恶性肿瘤，血栓形成前生化改变），血栓复发风险最高210%/病人年,1. Line 2001; 2. Kearon 2003,47%如果近端DVT未充分治疗1,长期治疗,5 天 3 月 不确定*,VKAINR 2.03.0,UHF (i.v., s.c., s.c. fixed doses) LMWH磺达肝素 溶栓,延长疗程* 治疗,2008,VTE治疗,初始治疗,*With re-assessment of the individual benefitrisk profile at periodic intervals,VKA2.03.0 or 1.51.9,面对的挑战,如何减少发病？如何改进VTE、AF患者在现实生活中抗凝剂使用不足的现状？ 加强对医生和病人的宣传教育 改进治疗 ： 药物 及技术的改进,任 重 道 远,新药物研发,新技术研发,启动阶段,放大阶段,血栓形成阶段,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶,凝血酶原,X,IX,Xa,IXa,II,IIa,VIIa,TF,直接凝血酶抑制剂LepirudinBivalirudinArgatroban希美加群AZD0837达比加群,间接Xa因子抑制剂磺达肝素IdraparinuxIdrabiotaparinux,直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班EdoxabanYM-150Betrixaban,AT,Xa因子,新型口服抗凝药物,抑制Xa还是抑制IIa?从药理学上考量,6月18日在中国正式上市,2月内部上市会,3月31日获得SFDA正式批准,12月完成全年销售指标，累计开发医院440家,6月19日 中国第1张处方,11月成功列入新版国家医保目录,6月列入中国首部骨科大手术VTE预防指南,拜瑞妥(利伐沙班）口服抗凝剂-创造历史的产品,无需注射，口服,不受食物影响,无需常规凝血功能监测,起效快半衰期为7-11h,特点,拜瑞妥临床特点小结,拜瑞妥产品说明书,无需调整剂量10-20mg，一日一次,生物利用度高,预防TKR或THR术后VTE的疗效显著优于依诺肝素,安全性与依诺肝素相当,双通道代谢：1/3药物以原型通过肾脏排泄2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄,DVT/PE治疗领域III期临床研究的比较,DVT/PE治疗领域III期临床研究的比较,阿哌沙班 10 mg bid 1周, 随后 5 mg bid,达比加群 150 mg bid,当前VTE治疗方案: 2 个抗凝药物,RE-COVER: 达比加群LMWH预治疗,EINSTEIN DVT/PE: 利伐沙班单药治疗,利伐沙班 15 mg bid 3 周, 随后 20 mg od,VKA,AMPLIFY: 阿哌沙班单药治疗,转换,单药治疗方案,桥接,第1天,第 1天,第1天,第 611天,LMWH* s.c.,3 月,VTE单药治疗 vs 转换治疗,3 月,3 月,LMWH* s.c.,*或普通肝素或磺达肝素,利伐沙班EINSTEIN VTE 研究项目,EINSTEIN III期临床研究: 研究设计,已完成6或12个月利伐沙班或VKA治疗的确诊症状性DVT或PE患者,利伐沙班 20 mg od,安慰剂,Day 1,R,N=1,147,EINSTEIN EXT:治疗疗程为6或12个月,30天的观察期,15 mg bid,客观确诊的DVT患者，不伴症状性PE,R,N=3,465,利伐沙班,第 1天,第 21天,依诺肝素1.0 mg/kg bid，至少5天，在48小时内加上VKA，目标INR为2.5 （INR范围：23）,客观确认的PE，伴或不伴症状性DVT,EINSTEIN DVT/PE:预设疗程为3，6或12个月,20 mg od,N=3,300,30天的观察期,利伐沙班,29,EINSTEIN DVT, PE, Extension Evaluation Study Information available at: . Accessed 15 November 2009,30,EINSTEIN DVT研究,口服利伐沙班与标准疗法用于症状性深静脉血栓急性治疗的比较,31,EINSTEIN DVT: 研究设计,EINSTEIN DVT临床试验 ID号: NCT00440193,随机 ，开放，事件驱动， 非劣效性研究 入选研究之前，患者使用肝素/磺达肝素治疗的时间不超过48小时需要88个主要疗效终点事件,研究终点,主要疗效终点*症状性复发性VTE：包含复发性DVT，非致死性PE或致死性PE主要安全性终点* 包括大出血事件及临床相关的非大出血事件大出血事件定义为如下相关的明显出血：血红蛋白下降2 g/dl ，或输入压缩红细胞或全血2个单位，或关键器官出血：颅内出血，脊柱内出血，眼内出血，心包内出血，关节腔内出血，筋膜间隙综合征的肌内出血，腹膜后出血，或 死亡次要终点和其他终点:临床净获益：主要疗效终点大出血事件总死亡率心血管事件,*Adjudicated by the central independent and blinded adjudication committeePresented at ESC 2010,33,患者特征,ITT 评估人群,34,主要疗效终点分析,ITT 人群,1.00,0,0.44,1.04,0.68,风险比,利伐沙班优效,利伐沙班非劣效,利伐沙班劣效,p=0.076 优效性检验（双边）,p0.0001 非劣效性 (单边检验),2.00,主要疗效终点：首次事件发作时间,ITT 人群,Presented at ESC 2010,36,主要疗效终点的亚组分析,利伐沙班更好,依诺肝素/VKA更好,男性,女性,90,90,60,60,80,5080,所有患者,肌酐清除率(ml/min),体重 (kg),年龄(岁),性别,3 月,6 月,12 月,预期疗程,癌症,无,有,风险比和 95% CI,37,主要安全性终点分析,安全性评估人群,38,主要安全性终点的亚组分析,男性,女性,90,90,60,60,80,5080,所有患者,肌酐清除率(ml/min),体重 (kg),年龄 (岁),性别,风险比和 95% CIs,肿瘤,3 月,6 月,12 月,预期疗程,无,有,50,利伐沙班更好,依诺肝素/VKA更好,关键的次要及其它指标,40,结论,利伐沙班在治疗急性症状性近端DVT，不伴症状性PE的患者时：疗效不劣于 LMWH/VKA 组：风险比=0.68 (0.441.04)： 非劣效性检测 p0.0001主要安全性终点得出相似的结论：风险比=0.97 (0.761.22)；p=0.77 疗效及安全性结果不以年龄、体重、性别、肌酐清除率及是否患恶性肿瘤而改变 显著提高临床净获益（HR0.67）未见肝脏毒性口服利伐沙班15mg，一日2次，服用3周；然后20mg，一日1次进行后续治疗，为DVT患者的急性期治疗及持续治疗提供了一个简便的单药治疗方案，可明显提高抗凝剂的效益风险比。,一天一次口服利伐沙班对比安慰剂用于复发症状性静脉血栓栓塞症的长期预防EINSTEIN EXTENSION 研究,研究设计,随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动 (n=30)的优效性研究,EINSTEIN Extension Trial ID: NCT00439725Presented at ASH 2009,EINSTEIN Extension 主要终点,主要疗效终点*再发症状性VTE， 由再发DVT、致死性或非致死性PE或不能排除PE的不明原因死亡所构成的复合终点主要安全性终点 大出血事件，定义为与下列事件相关的显性出血：血红蛋白下降 2 g/dL，或输入2个单位的浓缩红细胞或全血，或重要脏器出血：颅内、脊柱内、眼内、心包、关节内、肌间隔综合征、腹膜后，或死亡,* 由中央独立评判委员会评判,EINSTEIN Extension 其他终点,临床相关的非大出血事件定义为不符合大出血标准，但与下列事件相关的显性出血： 医学干预事先未与医生预约（拜访或电话联系） 暂时停止治疗 身体不适如疼痛，或日常活动受限心血管事件总死亡率每月ALT和胆红素水平监测,EINSTEIN Extension 患者特征,Intention-to-treat (ITT) population; *index event not confirmed in all patients,主要疗效终点及单个因素,ITT 人群; * 一些患者经历了一次以上事件,主要疗效终点分析（发生首次事件的时间）,ITT populationPresented at ASH 2009,主要疗效终点的亚组分析,利伐沙班更好,安慰剂更好,风险比和 95% CIs,0.001,0.01,0.1,1,10,ITT 人群,主要安全性终点:大出血,发生1例不良事件所需治疗的例数（NNH）：约139例,*p=0.11,安全性分析人群,其他终点,安全性人群; 部分患者发生1次以上事件,*p0.01,其他终点,ITT 人群；CNS, 中枢神经系统；STEMI, ST 段抬高心肌梗死,EINSTEIN Extension-无症状性ALT升高、研究治疗、临床病史以及联合用药情况,安全性人群,EINSTEIN Extension-结论,对于已完成6或12个月抗凝治疗的患者，研究表明继续使用利伐沙班6或12个月，可使：复发性VTE相对危险度下降82% (HR=0.184; p0.0001) 绝对危险度下降5.8% ，因此预防1例复发性VTE事件需要治疗15例患者大出血事件发生率低(0.7%; p=0.11; NNH大约是139) 疗效和安全性结果不受患者体重及肌酐清除率影响临床相关的非大出血事件发生率有适度增加(5.4% vs 1.2%; p0.01)无肝脏毒性的表现口服利伐沙班，20mg一日一次，将为医生及患者长期抗凝治疗提供一种简单有效的选择,54,延长治疗,初始治疗,2012?,LMWH,口服凝血酶抑制剂,口服Xa因子抑制剂,口服凝血酶抑制剂,口服Xa因子抑制剂,LMWH,延长治疗,5 天,至少3个月,VTE的治疗：向新型口服药物（如利伐沙班）的转换,发生不良后果的高风险患者,溶栓手术取栓,发生不良后果的低风险患者,小结,DVT是一个非常常见的医学问题，可以带来很严重的后果，应重视其防治抗凝治疗是DVT的一线治疗手段及时，足量和足程的抗凝治疗非常关键利伐沙班将为急性DVT的治疗和长期二级预防提供简便、有效、安全的单药治疗方案，从而改当前的治疗模式和现状口服，起效迅速不需要凝血功能监测不需要根据性别、体重、年龄和肾功能状态调整剂量单药治疗，无需用低分子肝素进行初始治疗疗效和安全性与当前的标准治疗（依诺肝素/VKAs）相似显著提高临床净获益，潜在提高治疗获益和风险比长期应用安全性良好,中国房颤卒中预防的现状,Wolf et al. 1991,房颤是卒中强烈的独立危险因素,AF 是一种高发疾病16抗凝剂与房颤风险因素 (ATRIA) 研究 美国的患病率估计在1左右1在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7 在中国， AF患病率在男性中为 1.4% ，在女性中为 0.7 % 8，总共约800万人,1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006; 3. Frost et al. Int J Cardiol 2005; 4. DeWilde et al. Heart 2006; 5. Miyasaka et al. Circulation 2006; 6. Zhou & Hou. J Epidemiol 2008; 7. Fuster et al. Circulation 2006, 8: Chien et al Int J Cardiol 2008,AF的患病率,1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006,患病率, %,ATRIA 研究1,年龄 (岁),患病率, %,Rotterdam研究2,年龄 (岁),5559,6569,6064,7074,7579,8084,85,55,5559,6569,6064,7074,7579,8084,85,男性及老年人患病率更高: ATRIA 及 Rotterdam 研究,年,* 假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95% 可信区间CI的橙色曲线) 根据19802000的实际发生率，继续增加 (黄色曲线),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,2000,2010,2020,2030,2040,2050,预计的AF患者数 (百万),根据预测的发生率推算,根据当前的发生率推算,Miyasaka et al. Circulation 2006,US 预测*,AF患者的数量预计还会增加,Framingham 心脏病研究 (N=5,070),1.5%,2.8%,23.5%,9.9%,p75 岁 +1D糖尿病 +1S既往卒中或TIA +2上述风险因素分别被赋值1分或2分脑卒中风险 低、中、高 由累积积分决定CHADS2 未考虑所有的风险因素: 卒中风险可能被低估d,Gage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008,根据 CHADS2 评分得出的AFib的卒中风险,脑卒中发生率 (% /年),n=120,n=463,n=523,n=337,n=220,n=65,n=5,AHA / ACC / ESC Guidelines EHJ, 2006,用CHADS2来评估卒中 风险,1.9,2.8,4,5.9,8.5,12.5,18.2,0,5,10,15,20,0,1,2,3,4,5,6,C 充血性心力衰竭1H 高血压1A - 年龄 751D - 糖尿病 1S2 - TIA/脑卒中2,CHADS2 得分,相对危险度下降 95% CI,AFASAK I,SPAF,BAATAF*,CAFA,SPINAF,EAFT,All trials N=6,与安慰剂相比，华法林使卒中的相对危险下降62,100,50,0,50,100,华法林差于安慰剂,华法林好于安慰剂,1. Hart et al. Ann Intern Med 1999.,*对照组的患者允许使用安慰剂,62% (4872%),在房颤卒中预防方面，维生素K拮抗剂优于阿司匹林,N=2,837205次卒中对所有卒中而言，危险下降: 36% (95% CI, 1452%)对缺血性卒中而言，危险下降(95% CI, 2760%),1. Hart et al. Ann Intern Med 1999,AF患者脑卒中预防 荟萃分析: VKAs 与抗血小板治疗的比较,100%,50%,0,50%,100%,VKA更好,抗血小板更好,所有抗血小板试验 (n=11),相对危险度下降 (95% CI),研究名称, 时间,AFASAK I, 1989; 1990,AFASAK II, 1998,Chinese ATAFS, 2006,EAFT, 1993,PATAF, 1999,SPAF II, 1994,年龄 75 岁,年龄 75 岁,乙酰水杨酸试验 (n=8),SIFA, 1997,ACTIVE-W , 2006,NASPEAF, 2004,Hart et al, 2007,ESC 2010指南推荐,重大危险因素:既往脑卒中, TIA 或系统性栓塞史年龄 75 岁临床相关非重大危险因素:心衰或中重度LV收缩功能障碍 (如 LV EF 40%)高血压糖尿病男性年龄 6574 岁患有血管疾病,Camm et al, 2010,对至少有一项CHA2DS2-VASc 危险因素的所有患者而言，口服抗凝药物是首选的治疗制剂,CHA2DS2-VASc评分对应的卒中风险,CHA2DS2-VASc评分扩大了需要使用口服抗凝药物的人群,HAS-BLED出血风险积分,积分3分，提示出血高危！须警惕，并定期复查,ESC guideline 2010,存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢,华法林存在诸多临床使用局限性,需要剂量调整和监测INR,需要与注射用的抗凝药物重叠使用,关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0,华法林导致脑出血的种族差异,Shen et al, J Am Coll Cardiol 2007,华法林治疗时ICH 的发生情况,亚洲AF患者具有更大的华法林相关ICH发生风险,华法林的使用局限性导致治疗不足,Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967.,INR 高于目标范围6%,低于目标 INR 13%,INR 在目标范围内15%,未用华法林65%,初级医疗保健中，房颤患者抗凝治疗不足,中国AF患者日常抗凝治疗情况,100908070605040302010,53.5%,9.8%,37.0%,43.7%,8.9%,47.3%,不用抗栓药物华法林阿司匹林,合格病人* (n=3944),不合格病人 (n=562),*根据2006 ACC/AHA 指南，至少拥有一项高-中度风险因素的患者为合格患者,2%,60%,38%,中国资料-AF患者在现实生活中抗凝剂使用不足,1.Hu D, et al. Chin J Intern Med; 43:491 . 2.Hu D, et al. Chin J Intern Med; 42: 157. 3.China QUEST Investigators, Stroke 2010;41:967-974,51%,5%,44%,普通人群 1,急性脑卒中患者 3,90%,住院患者 2,10%,华法林,无抗凝剂,阿司匹林,Martin van Eickels MD拜耳医药保健公司全球医学事务部,ROCKET AF - 研究设计,* 所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10,危险因素 CHF 高血压 年龄 75 糖尿病或 脑卒中, TIA 或 系统性栓塞,至少需要 2或 3项*,入选病例45 个国家, 1178 家中心, 14,264例患者,加拿大: 750,美国: 1,932,墨西哥: 168,芬兰: 16,立陶宛: 245,丹麦: 123,匈牙利: 237,荷兰: 161,乌克兰: 1,011,保加利亚: 678,瑞典: 28,挪威: 49,罗马尼亚: 783,U.K.: 159,比利时: 96,瑞士: 7,法国: 71,西班牙: 250,德国: 530,奥地利: 32,意大利: 139,希腊: 29,土耳其: 101,以色列: 189,波兰: 528,捷克: 598,巴拿马: 0,智利: 287,秘鲁: 84,哥伦比亚: 268,巴西: 483,委内瑞拉: 20,阿根廷: 569,南非: 247,俄罗斯: 1,292,中国: 496,印度: 269,韩国: 204,台湾: 159,香港: 73,泰国: 87,菲律宾: 368,马来西亚: 51,新加坡: 44,A澳大利亚: 242,新西兰: 116,预先设定的监测程序 SAP,治疗期间,治疗期内及治疗期外,主要终点脑卒中及栓塞,主要终点脑卒中及栓塞,脑卒中, 栓塞及 血管性死亡,脑卒中, 栓塞, MI, 血管性死亡,全因死亡,全因死亡,符合方案分析人群,安全性分析人群,ITT,终点,观察期,人群,注: 治疗期是指首次服用双盲药物至末次使用双盲药物后2天内这段时间,非劣效性,优效性,研究情况,数值均为均数 (IQR)基于意向性治疗人群,人口统计学的基线特征,基于意向性治疗人群ITT,人口统计学基线特征,试验结果,主要疗效终点脑卒中及非CNS栓塞,注: 事件发生率100患者每年: 每100例患者每年随访时发生的事件数.注: 治疗期是指首