抗生素的不合理应用与不良反应

抗生素的不合理应用与不良反应,昆明医学院第一附属医院呼吸内科郝 青 林,抗生素的合理应用，是指在有明确抗感染治疗指征的情况下，选择适当的、针对性强的抗菌药物，使用适宜的剂量、给药途径及疗程，以达到控制感染和/或杀灭致病病原菌的目的。治疗中应尽可能防止药物所致的各种不良反应及细菌耐药性的产生。,临床上不正确应用或滥用抗菌药物的现象较为普遍，抗生素的不合理应用是指达不到治疗效果，或不良反应突出，或诱发细菌耐药。不合理的临床应用有如下情形：,1 使用无效的抗菌药物，抗菌药物对病原体缺乏针对性，如对产酶金葡菌使用普通青霉素，对支原体、衣原体感染使用内酰胺类抗生素，对病毒性肺炎使用抗生素；,2 抗菌药物的剂量不足或过量 抗菌药物剂量不足,病原体通过产生使药物失活的酶、改变膜通透性阻滞药物进入、改变靶位结构或改变原有代谢过程而产生耐药；过量则产生毒副作用,MPC-防细菌变异浓度,MPC（Mutant Prevention Concentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变，。,3 未能严格掌握抗菌药物的适应证，如抗菌药物的不合理预防用药，目前大多数学者认为对于没有明确感染征象的患者，应尽可能避免抗菌药物的预防性用药，以免诱发细菌耐药或继发耐药病原体感染；,4 临床用药途径不适当，盲目使用抗菌药物气溶吸入， 绝大多数细菌性肺部感染经口服或注射适当抗菌药物后有良好效果，气溶吸入并无必要，关于抗菌药物气溶性吸入的治疗价值目前意见尚未统一；,5 在细菌发生耐药后仍继续使 用该种抗菌药物；,耐药性（resistance,又称抗药性)一般是指病原体对药物反映性降低的一种状态,6 在出现严重药物毒性反应或过敏反应后仍继续使用此种或同类抗菌药物；,7 过早停用抗菌药物；,8 临床上不重视病原学检查；,9 不合理的联合用药，如氨基糖甙类与万古霉素联合，加重肾毒性，应高度注意内生肌酐清除率下降；,10忽视患者的全身状况，如肝肾功能、免疫状态等。导致患者得不到积极有效的治疗,抗生素的排泄（Excretion）,大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出；尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。,肾排泄：,青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。 大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到较高浓度。肾功能减退时，主要要经肾排泄的药物消除半衰期（T1/2）延长，应适当调整剂量。,胆汁排泄：,大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。,11.不了解药代动力学与药效学的关系 时间依赖性抗生素不宜每日给药一次完成，浓度依赖性抗生素不能每日分次给药。这样不能达到有效血药浓度，不良反应增加,PK / PD的概念,PK：Pharmacokinetics 药代动力学PD：Pharmacodynamics 药效学,抗生素后效应( post-antibiotic effects, PAE),是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。PAE相当于实验组与对照组细菌恢复对数生长期时间差。PAE的影响因素：细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。,浓度依赖性抗生素,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高药物峰浓度 (concentration maximal ，Cmax) 来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用的参数主要有： AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MICSBAFBA等,SBA或FBA,指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，是反映PK/PD的综合参数。研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。,1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams & Wilkins,Cmax/MIC,氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。,氨基糖苷类日剂量单次给药,氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素 。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,氟喹诺酮类抗菌药物由于半衰期较长（410小时），也有一定的PAE，故通常每日2次用药。,时间依赖性抗生素,多数-内酰胺类、林可霉素类等。抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为: TMIC AUCMIC,TMIC,指给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。如头孢吡罗1g静滴后，TMIC6h，给药间隔可为12h。,时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物,阿齐霉素等部分大环内酯类 、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。主要评价指标：AUC/MICT1/2PAE如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。,Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.),-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物。TMIC是评定该类药物疗效的重要参数。要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间隔40%50%以上。,T1/2 为12小时的-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日23次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MICT1/2为3060min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给药碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案,-内酰胺类抗生素,大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。TMIC 、T1/2和PAE是评定该类药物疗效的重要参数。某些大环内酯类药物T1/2较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆T1/2 为24h，组织T1/2可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。,耐药机理,产酶： 金黄色葡萄球菌产生耐青霉素酶靶位蛋白改变： 大肠杆菌通过改变靶位蛋白降低对-内酰胺酶类抗生素亲和力细菌通透性改变： 革兰阴性菌通过外膜 通道改变，降低抗生素进入菌体浓度,细菌泵出系统： 细菌将药物泵出体外蛋白通道改变：化学改变靶蛋白或产生新的蛋白替代靶位，革兰阴性菌的外膜蛋白通道改变，减少抗生素进入胞内形成细菌生物被膜：（bacterial biofilm, BBF) 可以保护细菌抵御抗菌药物的杀伤和逃逸宿主的免疫，导致治疗难度加大,-内酰胺酶 根据氨基酸序列的同源性分为A、B、C、D四类青霉素酶-分解青霉素 （A类）头孢菌素酶-分解头孢菌素(AmpC酶）(C类）广谱-内酰胺酶-分解青霉素及一、二代头孢 （D类）超广谱-内酰胺酶（ extended-spectrum beta-lactamase, ESBL） -分解一、二、三代头孢及氨曲南，其中少数分解泰能（碳青霉烯酶）（B类）,ESBL + 质粒AmpC = SSBL,Super Spectrum Beta Lactamases 仅碳青酶烯类有效,1989年Bush分类（1）,组别 -内酰胺酶 特点 不被克拉维酸抑制 2a 水解青霉素 被克拉维酸抑制 2b 广谱酶 被克拉维酸抑制 被克拉维酸抑制,1 水解头孢菌素（Amp C）,2b e 超广谱 -内酰胺酶,1989年Bush分类（2）组别 -内酰胺酶 特点2br 耐酶抑制剂的广谱酶 不被克拉维酸抑制2c 水解羧苄西林 被克拉维酸抑制2d 水解氯唑西林 被克拉维酸抑制2e 水解头孢菌素 被克拉维酸抑制3 金属-内酰胺酶 不被克拉维酸抑制4 水解青霉素 不被克拉维酸抑制,不 合 理 用 药 示 例,病例1 男患，71岁，咳嗽，咯黄色脓痰，伴发热，诊断慢性支气管炎痰培养 检出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）治疗 选用头孢吡肟（马斯平）4g静脉滴注每日一次,不合理用药分析 头孢吡肟为头孢四代，MRSA产生内酰胺酶类靶位蛋白（PBP）改变，以及产生过量内酰胺酶，使内酰胺酶类抗生素对其无效。治疗应首选万古霉素，其抑制细菌细胞壁粘肽合成的第二步，与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉连接，同时转糖作用也发生障碍。,病例2 女患 41岁，反复喘息发作，诊断支气管哮喘，长期静脉使用糖皮质激素并发肺脓肿痰培养 检出耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、白色念珠菌。治疗 选用氨苄青霉素/舒巴坦钠6g/日静滴,不合理用药分析 MRSE产生内酰胺酶类靶位蛋白（PBP）改变，以及过量内酰胺酶，使内酰胺酶类抗生素对其无效。首选万古霉素。,病例3 男患，80岁，咳嗽，咯少量血痰伴发热，确诊慢性支气管炎急性发作痰培养 检出耐青霉素肺炎链球菌。治疗 选用青霉素640万u/日加氨苄青霉素4g/日静滴,不合理用药分析 耐青霉素肺炎链球菌对青霉素耐药，是由于链球菌发生青霉素结合蛋白(PBP)改变所至，应尽量选用利福平、喹诺酮或万古霉素等药物。,病例4 男患，78岁，反复咳嗽、咳脓痰，长期住院，诊断慢性支气管炎急性发作痰培养 检出肺炎克雷伯杆菌，产超广谱内酰胺酶（ESBL）治疗 选用头孢哌酮4g /日，静脉滴注,不合理用药分析 肺炎克雷伯杆菌产ESBL，对青霉素、一、二、三代头孢耐药，应选用三代头孢加酶抑制剂或碳青霉烯类,病例5 女患，68岁，多发性腔隙性脑梗塞后遗偏瘫并肺部感染，持续发热痰培养 检出阴沟肠杆菌，产ESBL 及头孢菌素酶（Ampc）治疗 选用头孢哌酮/舒巴坦钠4g/日,不合理用药分析 革兰阴性杆菌产ESBL用以上抗生素有效，但产Ampc酶时所有头孢三代及酶抑制剂无效，应首选碳青霉烯类进行降阶梯治疗或选头孢四代针对Ampc酶,病例6 男患，75岁，慢性支气管炎急性发作，慢性呼吸衰竭，经机械通气辅助呼吸。痰培养 检出铜绿假单胞菌治疗 选用左氧氟沙星0.4g/日静脉滴注,不合理用药分析 铜绿假单胞菌通过细菌细胞膜通透性改变、产超广谱内酰胺酶等机制，对左氧氟沙星耐药率高，应选用头孢哌酮加舒巴坦钠或头孢他啶或碳青霉烯类，也可喹诺酮类联合氨基糖甙类,病例7 女患，78岁，左肺腺癌并脑转移，化疗之后出现右下肢疼痛、肿胀伴发热，右下肢皮下有握雪感血培养 检出产气荚膜梭状杆菌和肺炎克雷伯杆菌，产ESBL、Ampc治疗 选用头胞哌酮/舒巴坦钠4g/日,不合理用药分析 头孢三代对Ampc无效，甚至诱导产Ampc，应首选碳青霉烯类或头孢三代加舒巴坦钠或与头孢四代联合,病例8 男患，40岁，畏寒，发热一周伴咳嗽，咯粘痰，轻微胸痛痰培养（），血清冷凝集实验1 : 32治疗 选用青霉素640万u/日联合阿米卡星0.2g/日,不合理用药分析 肺炎支原体感染，可在单核细胞、巨噬细胞内形成病原体包涵体，唯有大环内脂族抗生素具有组织浓度高，易透入细胞内进行杀灭病原体的作用。应首选罗红霉素或阿奇霉素,病例9 男患，61岁，因呼吸衰竭多次住院痰培养 检出嗜麦芽窄食单孢菌治疗 选用碳青霉烯类泰能1.5g/日静滴,不合理用药分析 嗜麦芽窄食单孢菌产碳青霉烯酶，可水解碳青霉烯类抗生素，且不少同时携带氨基糖甙类和喹诺酮类耐药基因，应选用替卡西林/他唑巴坦或氟喹诺酮类,病例10 男患，60岁，慢性肺心病反复心衰、呼衰痰培养 检出大肠埃希氏菌治疗 选用氨卞西林/克拉维酸,不合理用药分析 大肠埃希氏菌产内酰胺酶抑制剂酶，对克拉维酸和舒巴坦钠耐药，但对他唑巴坦高度敏感，应选用替卡西林/他唑巴坦或碳青霉烯类,重症感染 参考过去的抗生素治疗史以评估可能的耐药情况。选择针对G-杆菌(碳青霉烯类或抗假单胞菌头孢类、合用喹诺酮类或氨基甙类)和针对MRSA