三阴性乳腺癌的生物学特征和治疗策略

三阴性乳腺癌的生物学特征和治疗策略,福 建 省 肿 瘤 医 院乳 腺 内 科刘 健上海2008.08.29,提 纲,三阴性乳腺癌的概念三阴性乳腺癌的特征三阴性乳腺癌的治疗策略,第一部分三阴性乳腺癌的概念,三阴性乳腺癌的定义,三阴性乳腺癌指乳腺癌细胞的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER-2）均阴性的乳腺癌亚型。三阴性乳腺癌的特征与基底细胞样乳腺癌（Basal-like） 、BRCA1相关乳腺癌极为相似。,三阴性乳腺癌成为关注热点,Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010,三阴性乳腺癌的判断标准,Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008,ALLRED SCORE标准,三阴性乳腺癌的异质性,基底细胞样癌的几种定义,ER/HER-2-、CK5/6和/或HER-1+。CK5/6+、cavoelin1+、CAIX+、p63和/或CD117+。CK5/6和/或CK14+CK5/14+,三阴性乳腺癌与基底细胞样癌区别,基底细胞样乳腺癌表达乳腺基底细胞的基因特征，绝大部分ER-，PR-，HER-2-。基底细胞样癌和三阴性乳腺癌的临床、病理特征极为相似。临床上两者经常互通，但两者并非同一类型。三阴性乳腺癌是基底细胞样乳腺癌的主要类型，目前缺乏有效的治疗手段，病情迅速恶化。,三阴性乳腺癌与基底细胞样癌关系,三阴性乳腺癌与BRCA1相关乳腺癌的比较,BRCA1相关乳腺癌与基底细胞样癌关系,三阴性乳腺癌,基底细胞样癌,BRCA1相关乳腺癌三者间的关系,犹太妇女BRCA1突变与三阴乳腺癌关系密切,495例犹太妇女乳腺癌患者的DNA样品分析结果：三阴乳腺癌65例，占13.1%，BRCA1突变者中70.4%是三阴乳腺癌，非BRCA1突变者中仅有9.8%是三阴乳腺癌（P0.001），三阴乳腺癌往往预示着BRCA1突变，这有助于治疗用药的选择。,第二部分三阴性乳腺癌的特征,基底细胞样癌的基因特征,基底细胞样乳腺癌的关键基因EGFR、Ki-ras、Cry/ab等,Perou C M.2008 ASCO,基底细胞样癌基因表达与其他类型的差异,Perou C M.2008 ASCO,基底细胞样癌与非基底细胞样癌的比较免疫组化（IHC）,三阴性乳腺癌与其他类型的分子标志差异,Yi S Y et al.2008 ASCO abs.1008,三阴性乳腺癌预后与分子标志的关系,三阴性乳腺癌患病因素,三阴性乳腺癌的发病率,三阴乳腺癌约占乳腺癌的15%左右。Bauer et al.Cancer. 2007;109(9):1721-1728. 244例乳腺癌中，三阴乳腺癌39例，占16%。 Tohfe et al. 2008 ASCO abstr 22134. 348例乳腺癌中，19.3%是三阴乳腺癌。Choi et al. 2008 ASCO abstr 11587. 1776例乳腺癌中237例是三阴乳腺癌，占13.4%。 Osako et al. 2008 ASCO abstr 22208. 1601名患者中 190名为三阴乳腺癌患者，占11.2。Dent et al Clin. Cancer Res. 2007.13: 4429-4434.482名乳腺癌患者中117名为三阴乳腺癌，占24.3%。Haffty et al. J Clin Oncol 2006,24:5652-5657.,三阴性乳腺癌与种族关系,三阴乳腺癌124例，57.3%为非洲裔美国人，14.5%西班牙人，28.2%其他种族人。 Nathan et al. 2008 ASCO abstr 1100.在美国非洲裔妇女乳腺癌发生率占24%，但死亡率占33%。Dean-Colomb et al. 2008 ASCO abstr 22014. 282例非洲裔妇女乳腺癌,其中，三阴乳腺癌占30%。 Khan et al. 2008 ASCO abstr11039.147例三阴乳腺癌中非洲裔妇女占90%。 Aggarwal et al. 2008 ASCO 22207.,三阴性乳腺癌的临床特点,易发生内脏转移预后与肿瘤大小和淋巴结状态无关短期内复发复发高峰在1-3年5年内死亡率高脑转移风险高迅速出现远处转移并导致死亡目前缺乏有效的治疗方法,三阴性与非三阴性乳腺癌的临床特征比较,三阴性与非三阴性乳腺癌的临床特征比较,Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010,三阴性乳腺癌的组织学级别高,Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008,三阴性乳腺癌的局部受累较常见,Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008,三阴性乳腺癌的局部复发情况更严重,Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008,三阴性与非三阴性乳腺癌的预后比较,三阴性乳腺癌预后差,三阴性乳腺癌无远处转移生存率低中位随访8.1年,三阴性乳腺癌远处转移风险在头三年中位随访8.1年,三阴性乳腺癌总生存率比较,Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008,三阴性乳腺癌治疗结束到死亡的时间,Yi SY et al.2008 ASCO abs.1008,三阴性乳腺癌5年生存率低,Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010,三阴性乳腺癌易发生脑转移,三阴性乳腺癌发生脑转移时间早,Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010,发生脑转移后存活时间短,Heiz F,et al.2008 ASCO abs.1010,美国非洲裔妇女三阴乳腺癌的临床特点,282例美国非洲裔妇女乳腺癌，三阴乳腺癌占30%，中位年龄57岁，III/IV与非三阴乳腺癌相比为高(32% vs. 20%, p0.01)，中为随访5.5年，I期三阴乳腺癌的局部复发率与非三阴乳腺癌相比为高（25% vs.10%，p=0.04），II期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的局部复发率分别为31%和13%（ p=0.02），I期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的DFS分别为4.7年和8.7年（p=0.04），II期三阴乳腺癌和非三阴乳腺癌的OS分别为2.8年和7年（p=0.01)。,基底细胞样癌乳腺癌的预后极差,第三部分三阴性乳腺癌的治疗策略,三阴性乳腺癌的治疗策略,三阴性乳腺癌治疗的靶点,引起DNA双链断裂的化疗药物,部分化疗和靶向药物对basal-like乳腺癌的作用,Perou C M.2008 ASCO,三阴性乳腺癌的新辅助化疗与非三阴性乳腺癌比较总生存率低,三阴性乳腺癌的新辅助化疗与非三阴性乳腺癌比较，pCR病例的预后一样好,三阴性乳腺癌新辅助化疗pCR率,Perou C M.2008 ASCO,紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗,在接受含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗后，病理完全缓解率 basal-like乳腺癌：45% (95% CI, 24-68) HER-2高表达型乳腺癌：45% (95% CI, 23-68) Luminal型乳腺癌：6 (95% CI, 1-21)，normal-like型乳腺癌：无一获得病理完全缓解 (95% CI, 0-31)。研究表明basal-like型乳腺癌及HER-2高表达型乳腺癌患者相对于luminal型及normal-like型乳腺癌对含紫杉醇及蒽环类的新辅助化疗效果更好。,AC方案新辅助化疗,107名患者中，34名(32%)为basal-like型乳腺癌,11名(10%)为HER2高表达型乳腺癌,62名(58%)为luminal型乳腺癌。在经过AC方案新辅助化疗后,三种肿瘤的临床完全缓解率分别为85%、70%及47（P 0.0001）. 病理完全缓解率分别为27、36及734（P = 0.01）。basal-like型及 HER2高表达型乳腺癌对化疗早期疗效好，但其无远处转移生存率及总生存期均较luminal型乳腺癌差，P值分别为0.04及0.02。basal-like型及HER2高表达型乳腺癌经治疗后出现高复发、预后差，很大程度上与化疗后肿瘤残留有关(P = 0.003) 。,三阴性乳腺癌新辅助化疗有较高的pCR率,Affymetrix U133A基因预测,I-III期乳腺癌根据分子表型区分为ER-/HER-2-(n=97)和ER+/HER-2-(n=132)两型，接受T/FAC方案新辅助化疗，疗效达pCR或微残留者在ER-/HER-2-型为47%，ER+/HER-2-型为17%。ER-/HER-2-型基因预测因子包含116基因探针，其敏感性为78%、特异性77%、阳性预测值和阴性预测值均为78%，预测价值AUC=0.85。ER+/HER-2-型基因预测因子包含89基因探针，其敏感性为64%、特异性84%、阳性预测值44%和阴性预测值92%，预测价值AUC=0.84。该技术预测T/FAC方案的治疗效能对ER-/HER-2-型能提高7倍，对ER+/HER-2-型能提高5倍。,多西紫杉醇/卡铂新辅助化疗,60例II、III期乳腺癌4周期多西紫杉醇和卡铂新辅助化疗14例pCR病例中10例是三阴乳腺癌，相比HR+/HER2型 (p=0.0847)或HER2+型(p=0.0635)，三阴乳腺癌具有更高的pCR率。,含铂类方案联合靶向药物新辅助化疗,紫杉类能提高三阴性乳腺癌辅助化疗效果,高危乳腺癌的高剂量辅助性化疗,大于9个淋巴结转移的高危乳腺癌：4周期E90C600序贯3周期的C600M40F600方案（双周方案）2周期E90C600（双周方案）序贯2周期的E90C3000Thiotepa400 方案（HD）（三周方案）高剂量化疗组在无事件生存率及总生存期方面均有明显改善（高危乳腺癌较非高危乳腺癌的5年EFS: 62% vs 41% hazard ratio (HR) = 0.60, 95% CI 0.430.85, P = 0.004; OS: 76% vs 61% (HR = 0.58, 95% CI 0.390.87, P = 0.007）。治疗效果在三阴乳腺癌或肿瘤等级为G3这些具有较差预后表型的乳腺癌患者中尤为显著。,NCIC CTG MA.21试验资料,入组2104例中的1623例测定ER, PR, 和HER2，三阴乳腺癌551例，随访30.4个月后共有261个病例复发，经COX模型分析，3年RFS三阴乳腺癌为80.5%，全部已测定ER, PR, 和HER2患者为86.5%（ p=0.0002）,未测定者为87.7%（p 0.0001)。多因素分析提示三阴乳腺癌RFS明显降低。因复发病例太少尚无法分析不同方案对三阴乳腺癌的影响。,含铂类方案对晚期三阴性乳腺癌效果,Yi S.Y et al.2008 ASCO abstr 1008,卡铂联合紫杉醇治疗晚期三阴乳腺癌,对14名发生远处转移或复发的三阴乳腺癌：4名患者既往接受含紫杉醇的方案辅助化疗，6名患者既往接受含蒽环类的方案辅助化疗。TC方案：紫杉醇80mg/m2及卡铂AUC2 D1, D8, D15每周方案或紫杉醇175mg/m2及卡铂AUC5 D1三周冲击方案8名患者（57%）PR（其中有3名患者治疗后达大PR），2名患者达SD，4名患者发生肿瘤进展。治疗后肿瘤中位进展时间为16周（4-28周）。TC方案对远处转移及复发的三阴乳腺癌患者有较高的有效率，对既往用过紫杉醇的患者及有大病灶患者仍呈现出较好的效果。,晚期三阴性乳腺癌的靶向治疗,三阴乳腺癌的增殖依赖EGFR/HER1cetuximab /carboplatin效果更好,TBCRC 001试验共有102例转移性三阴乳腺癌入组31例单用cetuximab： PR 6% ，SD 4%,71例cetuximab 联合carboplatin：RR 18%, SD 9%.一线治疗RR14%，二线治疗RR 31%,三线治疗RR 17%， 似乎疗效不受既往化疗影响.三阴乳腺癌的中位PFS仅2个月，提示预后凶险。 9个病人在治疗前后活检，其中2例EGFR 通路的基因表达减弱（1PR, 1SD），5例基因表达不变或增高(1SD, 4 PD)。,有效的治疗前后基因表达水平的改变 TBCRC001试验 Cetuximab/carbplatin,Perou C M.2008 ASCO,三阴乳腺癌治疗的最佳策略是寻找作用靶点,DNA：DNA畸变如BRCA1突变，随后的DNA修复障碍。治疗上用导致DNA双链断裂的药物：铂类、拓钋异构酶I和II抑制剂PARP1：DNA单链断裂修复的关键酶，对BRCA1突变者，治疗上用PARP1抑制剂，使BRCA1失去功能。EGFR：过度表达者(50-70%)，用cetuximab,erlotinib。C-kit: 过度表达者(31%)，用lmatinib。Src: 酪氨酸激酶，过度表达者对dasatinib敏感。其他：雄激素受体（Bicalutamide）、PTEN(mTOR抑制剂)、TGF-（TGF-诘抗剂）、TRAIL（TRAIL受体激动剂）。,目前热点研究的化疗药物,烷化剂：DNA交叉链接导致DNA双链断裂。铂类：顺铂、卡铂、奥沙利铂。拓钋异构酶I抑制剂：VP16、伊力替康、拓钋替康、米托蒽醌。拓钋异构酶I抑制剂：VP16、伊力替康、拓钋替康、米托蒽醌。拓钋异构酶II抑制剂：阿霉素、表阿霉素。博来霉素：直接破坏DNA导致DNA双链断裂。新药：ABT-888、AZD2281、BSI-201。,目前许多学者正从DNA、RNA 、蛋白质和代谢等多层面进行研究,TBCRC TRIAL 001: Cetuximab vs Carboplatin/ Cetuxi