康护本肿瘤2015

第五章 肿瘤,中山大学中山医学院病理教研室中山大学附属第一医院病理科石慧娟,授课内容,肿瘤的概念肿瘤的形态肿瘤的分化与异型性肿瘤的命名与分类肿瘤的生长和扩散恶性肿瘤的分级与分期肿瘤对机体的影响良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,常见肿瘤举例癌前疾病(或病变) 非典型增生和原位癌肿瘤发生的分子基础环境致瘤因素肿瘤与遗传肿瘤免疫,肿瘤概述,肿瘤一词在医学专著中定义为：“肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其它部位，危及生命。”,肿瘤概述,是危害人类健康和生命的常见病和多发病，分良性和恶性。WHO下属的国际癌症研究机构于2013年12月所公布的有关全球癌症状况的最新数据显示：2012年全球新增约1410万例癌症病例，癌症死亡人数达820万，与之相比，2008年的数据分别为1270万和760万。世界范围内诊断的最常见癌症依次为肺癌（180万，13%）、乳腺癌（170万，11.9%）和结直肠癌（140万，9.7%），最主要致死癌症为肺癌（160万，19.4%）、肝癌（80万，9.1%）和胃癌（70万，8.8%）。,2010 年全国登记地区恶性肿瘤发病病例 315.7 万例，其中男性 187.4 万例，发病率为 274.69/10 万，女性 128.3 万例，发病率为 197.24/10 万。平均每天确诊 8474 人，每分钟约 6 人被诊断为癌症。按寿命 74 岁计算，中国人一生中罹患肿瘤的累积风险为 26.15%（男性）和 16.82%（女性）。 肺癌、肝癌、消化道肿瘤和乳腺癌居恶性肿瘤发病和死亡榜前列。,城市地区前十位常见肿瘤依次为肺癌（19.7%）、结直肠癌（10.98%）、胃癌（10.59%）、肝癌（8.85%）、乳腺癌（8.43%）、食管癌、子宫颈癌、前列腺癌、子宫体癌和卵巢癌。农村地区前十位常见肿瘤依次为肺癌（19.11%）、胃癌（15.26%）、食管癌（13.53%）、肝癌（12.91%）、乳腺癌（5.75%）、结直肠癌、子宫颈癌、子宫体癌、脑瘤和卵巢癌。,肺癌、消化道肿瘤和肝癌是男性最常见的肿瘤，占所有病例的 70% 以上（肺癌 23%、胃癌 15.2%、肝癌 13.57%、食管癌 10.46%、结直肠癌 9.39%），而乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤和肝癌是女性最常见的肿瘤，占所有病例的 60% 以上（乳腺癌 16.97%、肺癌 14.85%、结直肠癌 9.68%、胃癌 8.53%、肝癌 6.17%）。,发病前十位恶性肿瘤构成,死亡前十位恶性肿瘤构成,第一节肿瘤的概念,肿瘤(tumor)是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物(neoplasm)，常表现为局部肿块。,肿瘤性增殖与非肿瘤性增殖区别要点,与机体不协调，对机体有害一般呈单克隆性增殖不同程度丧失分化成熟的能力，表现为异常形态、代谢和功能获得不断增殖的能力，表现为生长旺盛，失控性增殖，即使在引起肿瘤性增殖的初始因素作用不复存在，子代瘤细胞仍能持续自主生长。,第二节 肿瘤的形态一、肿瘤的大体形态,1、数目：单发、多个。2、大小: 生长时间、部位、肿瘤性质;3、形状：生长部位、方式、性质；4、颜色：肿瘤成分、特殊色素、坏死等；5、质地：组织来源、实质与间质比例；,灰白色 灰红色，鱼肉状,肿瘤的基本颜色,红色 黄色 黑色,神经纤维瘤病,结肠多发性息肉病,二、肿瘤的组织形态,肿瘤实质，即肿瘤细胞，决定肿瘤的性质和生物学行为，是分类、命名和诊断的主要依据。肿瘤间质，包括纤维结缔组织、血管，为肿瘤实质提供营养和支架作用。亦有限制肿瘤生长、扩散作用。,肿瘤实质,肿瘤间质,第三节 肿瘤的分化与异型性,分化(differentiation)一词在组织胚胎学中指原始或者幼稚的细胞发育成熟的过程。 肿瘤的“分化”是指肿瘤组织在形态和功能上表现出与某种正常组织的相似之处(“相似性”)。相似的程度称为分化程度。 由此可见“相似性”提示着肿瘤的分化方向。 相似性多说明分化好，分化程度高，反之分化差，分化程度低。如果缺乏与正常组织相似之处称为未分化。,肿瘤的分化,高分化 中分化 低分化,肿瘤组织结构和细胞形态与相应的正常组织有不同程度的差异，称为肿瘤的异型性(atypia)。 异型性的大小是区别肿瘤性与非肿瘤性增生、判断肿瘤的良性与恶性、以及恶性程度高低的主要组织学依据。肿瘤的异型性有两个方面:结构与细胞的异型性,肿瘤组织结构的异型性,肿瘤组织在空间排列方式上与其起源的正常组织的差异,平滑肌瘤,平滑肌肉瘤,肿瘤细胞的异型性,瘤细胞多形性：形态及大小不一， 瘤巨细胞。核多形性：核大深染，核浆比例增高，巨核、双核、多核；核膜厚，核仁大、多；病理性核分裂。胞浆多呈嗜硷性(),肿瘤细胞异型性,异型性是肿瘤组织和细胞出现成熟障碍和分化障碍的表现。异型性越大，成熟程度和分化程度就越低。明显的异型性称为“间变”(anaplasia),间变意返祖，即去分化(dedifferentiation),可以理解为已分化成熟的细胞倒退分化，返回原始幼稚状态，实质就是肿瘤细胞缺乏分化。间变的肿瘤细胞具有明显的多形性。具有间变特征的肿瘤，称为间变性肿瘤，多是高度恶性的肿瘤。,第四节 肿瘤的命名与分类,一、命名原则(一)肿瘤命名的一般原则1.良性肿瘤命名： 在来源组织名称后加“瘤(-oma)。 如 纤维瘤(fibroma)； 脂肪瘤(lipoma)； 结肠腺瘤(adenoma of the colon),2.恶性肿瘤:癌症cancer是泛指所有恶性肿瘤,（1）癌（carcinoma) ：上皮组织的恶性肿瘤. 组织来源名称癌 如肝细胞癌、尿路上皮癌、腺癌“腺鳞癌”同时具有腺癌和鳞癌细胞成分“未分化癌”指形态和免疫表型可以确定为癌，但缺乏特定上皮分化特征的癌,2.恶性肿瘤,（2）肉瘤(sarcoma):间叶组织的恶性肿瘤 来源组织名称肉瘤 如纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、骨肉瘤“未分化肉瘤”指形态和免疫表型可以确定为肉瘤，但缺乏特定间叶组织分化特征的肉瘤,癌肉瘤：同时具有癌和肉瘤两种成分的恶性肿瘤。,（二）肿瘤命名的特殊情况(“约定成俗”),有些肿瘤的形态类似某种幼稚组织，冠以“母细胞瘤”：通常是恶性，如神经、肾、髓、视网膜等。也有良性者，如软骨、脂肪、血管等本质为恶性，但习惯称为“病”或“瘤”：如白血病，内胚窦瘤，精原细胞瘤，淋巴瘤，黑色素瘤，间皮瘤，骨髓瘤等冠以“恶性瘤”称号：恶性畸胎瘤，恶性神经鞘瘤，恶性脑膜瘤，恶性黑色素瘤等,（二）肿瘤命名的特殊情况(“约定成俗”),冠以人名：尤文肉瘤(Ewing sarcoma)，霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)，Burkitt淋巴瘤等以肿瘤细胞形态命名(组织来源不明) 如腺泡状软组织肉瘤、上皮样肉瘤、透明细胞肉瘤等冠以“瘤病”：如神经纤维瘤病，脂肪瘤病，血管瘤病等。(所谓“瘤病”的本质是良性肿瘤，但具有“多发性”和“局部呈广泛弥漫生长”的特点),二、分类,通常依据肿瘤起源或分化方向划分大类每大类又分良性与恶性两组(详见表5-1)肿瘤正确分类是临床拟定治疗计划和判断病人预后的重要依据。全世界统一的肿瘤分类由WHO制定，并且不断地进行更新。新系列的WHO肿瘤分类不仅以病理学作为基础，而且结合临床表现、免疫表型和分子遗传学改变等。,关于肿瘤免疫组化,肿瘤组织病理诊断中，免疫标记起着越来越重要的作用。临床免疫组化常用标记物及其阳性表达所揭示的肿瘤类型详见表5-2和表5-3。随着对肿瘤发生的分子机制的研究工作日益深入，利用DNA芯片技术对肿瘤细胞基因表达进行检测，将渐成为肿瘤病理诊断的重要手段之一（表5-4）,一、肿瘤的生长方式和生长速度(一)生长方式：膨胀性生长浸润性生长外生性生长,第五节 肿瘤的生长和扩散,生长方式,膨胀性生长 外生性生长,浸润性生长,（二）生长特点 不同的肿瘤生长速度各异：良慢；恶快 如生长缓慢的良性肿瘤短期内体积迅速增大时，应考虑局部恶变或继发出血、囊性变等。 影响生长速度因素有：1、肿瘤细胞倍增时间：指瘤细胞成倍增长所需的时间。通常倍增时间短，生长速度快。但实验发现肿瘤细胞倍增时间与正常细胞生长速度相似或者更长。,2、瘤细胞生长分数 指瘤细胞群体中处于增殖阶段(S期G2期)的细胞比例。,瘤细胞生长分数,增殖池,转化细胞,非增殖池,死亡,分化,3、瘤细胞的生成与丢失 瘤细胞生成率远远丢失率，肿瘤就会快速增长。如白血病、肺小细胞癌其生长分数高，生成远大于丢失，生长速度比结肠癌(生成稍大于丢失)快得多。 肿瘤细胞的丢失与肿瘤营养不良、坏死脱落及机体抗肿瘤反应等因素有关。 促进肿瘤死亡和抑制肿瘤增殖，是肿瘤治疗的两个重要方面。,(三)肿瘤血管生成 肿瘤能刺激宿主血管持续生长而为其供应营养； 瘤体直径达1-2mm而缺乏新生血管就会停止增长；肿瘤如何诱导血管生长？-肿瘤细胞本身或浸润到肿瘤组织内及其周围的炎细胞(主要是巨噬细胞)能产生多种血管生成因子；常见血管生长因子有：血管内皮细胞生长因子(VEGF)，纤维母细胞生长因子(bFGF)，血小板来源的生长因子(PDGF)，转化生长因子(TGF-)等。 抑制肿瘤血管生成已成为治疗肿瘤的新途径。,(四)肿瘤的演进与异质化 恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象称为“肿瘤的演进”(progression),可表现为生长加快、浸润周围组织和远处转移等。 肿瘤演进与肿瘤异质化(heterogeneity)有关。,肿瘤的异质化,是指由一个克隆来源的肿瘤细胞，在生长过程中，形成在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对化疗的敏感性等方面有所不同的亚克隆过程。其原因是在单克隆性肿瘤的生长过程中，可能有附加的基因突变作用于不同的瘤细胞，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性，因而肿瘤侵袭、破坏及转移能力更强,肿瘤生长的生物学,二、肿瘤扩散(spread),(一)局部浸润和直接蔓延 恶性肿瘤细胞连续地沿着组织间隙、脉管壁、神经束衣侵入或破坏邻近正常器官或组织，并且继续生长。,肿瘤局部浸润和蔓延的机制,瘤细胞之间粘附力降低（上皮钙粘素表达减少）瘤细胞彼此分离，易于迁移；瘤细胞与基底膜/间质性结缔组织紧密附着（层粘蛋白受体） 牵引离散细胞粘附；细胞外基质(ECM)降解(IV型胶原酶)基底膜/间质性结缔组织缺损而形成细胞移出通道瘤细胞借助自身阿米巴样 运动(移动因子)通过基底膜缺损处迁移,局部侵袭机制示意图,局部侵袭表现形式有两种： 扩张性侵袭（expansile invasion)指肿瘤实质推进式生长，边缘钝圆，与周围分界清楚。 一些腺上皮起源的恶性肿瘤(如乳腺癌)表现为异常增生的腺体拥挤融合形成瘤块，推挤间质以至间质消失。 浸润性侵袭（destrctive invasion)又称破坏性增殖，表现为肿瘤穿破基底膜，破坏固有间质。,(二)转移(metastasis),瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，迁徒到其他部位而继续生长，形成与原发瘤同类型的肿瘤。转移过程所形成的新肿瘤称为转移性肿瘤。,1.淋巴道转移 癌多见 淋巴管 淋巴管 胸导管瘤细胞-局部LN-远处LN -血特点：近远， 同侧，对侧，双侧。发生转移的LN：肿大，变硬，融合成团块，切面灰白。,2.血道转移 肉瘤比癌更易发生血道转移,瘤细胞通常经静脉或淋巴管（胸导管）侵入体静脉？侵入门静脉？侵入肺静脉脑、骨、肾及肾上腺等侵入胸、腰、骨盆静脉脊椎静脉丛脑血道转移瘤特点：多个，散在分布，球形，边界清、位于器官外围 ，可有“癌脐”形成。发生血道转移的器官，既受循环途径影响，也和瘤细胞对某些器官表现“亲和性”有关,多见于晚期胃肠道癌 当肿瘤浸润至器官浆膜时，瘤细胞可脱落，种植在体腔内器官表面，形成转移瘤。 胃癌种植在卵巢而形成的转移瘤称为Krukenberg瘤。肉眼特点为双侧卵巢受累增大，镜下见富于粘液的印戒细胞癌弥漫浸润和间质反应性增生。 常伴有血性积液形成。（临床可作脱落细胞学检查）,3.种植性转移,第六节 恶性肿瘤的分级与分期 1.分级（grade): 分化度、异型性及核分裂数常分级：高分化；中分化；低分化。 (有分两级：高与低级别；有少数分级） 2.分期（stage): 主要根据肿瘤的大小、侵袭深度、扩散范围及转移情况等确定。目前多采用TNM分期法T1T4指原发肿瘤大小及邻近侵袭范围N0N3表示区域淋巴结受累情况M0M1表示有无血道转移,第七节 肿瘤对机体的影响,局部：压迫和阻塞；侵袭和破坏；出血和感染；疼痛等全身：恶病质；激素效应；副肿瘤综合征：由于肿瘤的产物(包括异