EGFR突变阳性患者的临床治疗选择

EGFR突变阳性患者的临床治疗选择 仅供医学丏业人士参考 444,926.022 2016年 9月 19日 -2017年 9月 18日 精准治疗，检测先行 支修益等 . 中华肿瘤杂志 2015; 37(1):67-78. 对亍晚期 NSCLC、腺癌戒者含腺癌成分的其他类型肺癌， 在诊断的同时 常规进行表皮生长因子 (EGFR)和间变性淋巴瘤激酶 (ALK)等基因突变检测 十个临床验证， TKI单药治疗 是 EGFR基因突变阳性患首选 Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186. Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041. 研究 治疗 患者例数 中位 PFS(月 ) RR(%) IPASS 吉非替尼 vs. 卡铂 -紫杉醇 132 vs. 129 9.5 vs. 6.3 71.2 vs. 47.3 WJTOG3405 吉非替尼 vs. 顺铂 -多西他赛 86 vs. 86 9.2 vs. 6.3 62.1 vs. 32.2 NEJ002 吉非替尼 vs. 卡铂 -紫杉醇 114 vs. 114 10.8 vs. 5.4 73.7 vs. 30.7 OPTIMAL 厄洛替尼 vs. 卡铂 -吉西他滨 82 vs. 72 13.1 vs. 4.6 83 vs. 36 First-Signal 吉非替尼 vs. 顺铂 -吉西他滨 26 vs. 16 8.0 vs. 6.3 84.6 vs. 37.5 EURTAC 厄洛替尼 vs. 顺铂 -多西他赛 /吉西他滨 86 vs. 87 9.7 vs. 5.2 58 vs. 15 LUX-Lung 3 阿法替尼 vs. 顺铂 -培美曲塞 230 vs. 115 11.1 vs. 6.9 56 vs. 23 LUX-Lung 6 阿法替尼 vs. 顺铂 -吉西他滨 242 vs. 122 11.0 vs. 5.6 66.9 vs. 23 ENSURE 厄洛替尼 vs. 顺铂 -吉西他滨 110 vs. 107 11.0 vs. 5.5 62.7 vs. 33.6 CONVINCE1 埃克替尼 vs. 培美曲塞 -顺铂 148 vs. 137 296d vs.219d 64.8 vs. 33.8 NCCN指南显示， TKI是明确 EGFR突变患者唯一推荐 NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer NCCN Evidence BlocksTM, Version 4. 2016. CSCO肺癌指南推荐，常规检测 +TKI首选 EGFR常规检测 EGFR-TKI作为 EGFR M+ aNSCLC首选 分子分型 基本策略 可选策略 晚期 NSCLC组织学诊断后需保留足够组织进行分子检测，根据分子分型指导治疗 非鳞癌 EGFR突变ARMS法检测(1类证据 ) ALK融合基因Ventana免疫组化检测 (1类证据 ) 如果组织标本不足戒难以获得，可利用血浆游离 DNA ARMS法检测 EGFR突变 (2A类证据 ) ALK FISH戒 RT-PCR法检测 (2A类 ) ROS1检测 (2Al类证据 ) 鳞癌 EGFR ARMS法检测 (1类证据 ) 基本策略 可选策略 一线治疗 PS=0-2 一代 EGFR TKI (1类证据 ) 吉非替尼、厄洛替尼 +化疗 (交替戒同步 ) (PS=0-1) (2A类证据 ) 含铂双药化疗戒含铂双药化疗 +贝伐珠单抗 (非鳞癌 ) (2A类证据 ) 肺癌指南収布 临床上的 EGFR-TKI我们该选哪个？ 目前临床上的 EGFR-TKI 通用名称 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 阿法替尼 化学名 易瑞沙（ 吉非替尼）厄洛替尼埃克替尼 NA 生产厂家 阿斯利康 罗氏 贝达 勃林格殷格翰 分子式 C22H24ClFN4O3 C22H23N3O4HCl C22H21N3O4HCl C32H33ClFN5O11 分子量 446.90 429.9 427.88 718.1 T1/2 (小时 ) 48 36.2 6-8 22.3-47.1 治疗窗 225-700mg/d 100-150mg/d 300-1875mg/d NA CYP代谢酶系的影响 CYP3A4, 2D6 CYP3A4/5，CYP1A2 CYP2C19 幵非 CYP代谢 酶系的抑制剂或 诱导剂 (体外研究 ) o N N N HN o o Cl F N N HN Ni J, Zhang L. Chin Med J (Engl) 2016; 129(3):332-340. Keating GM. Drugs 2014; 74(2):207-221. Engle JA, et al. Am J Health Syst Pharm 2014; 71(22):1933-1938. 盐酸厄洛替尼片说明书 2013年 12月 05日 版 ;吉非替尼片说明书 2015年 02月 13日 版 . Chen X, et al. PLoS One 2014;9(5):e95897. 各 TKI对亍一线突变阳性患者中位 PFS相当 Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186. Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041. 9.5 8 10.8 9.7 9.7 13.1 9.7 11.1 11 051015吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 阿法替尼 mPFS(月) 各 TKI对亍一线突变阳性患者缓解率相当 Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186. Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041. 71.2 84.6 73.7 62.7 58 83 64.8 56.1 66.9 0102030405060708090100吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 阿法替尼 ORR (%)目前研究显示，各 TKI疗效相当 研究 比较药物 入组例数 中位 PFS (月 ) ORR (%) CTONG0901 吉非替尼 vs. 厄洛替尼 128 vs. 128 10.4 vs. 13.0 p=0.1 52.3 vs. 56.3 p=0.53 WJOG5108L 吉非替尼 vs. 厄洛替尼 279 vs. 280 6.5 vs. 7.5 p=0.257 45.9 vs. 44.1 P=0.686 ICOGEN 吉非替尼 vs.埃克替尼 196 vs 199 3.4vs. 4.6 p=0.13 27.2 vs 27.6 p=0.91 LUX-LUNG7 吉非替尼 vs.阿法替尼 159 vs. 160 10.9 vs. 11.0 p=0.017 56 vs.70 p= 0.0083 Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI16.13. Urata Y, et al. J Clin Oncol 2016; 34:10.1200/JCO.2015.63.4154. Shi Y, et al. Lancet Oncol 2013; 14(10):953-961. Park K, et al. Lancet Oncol 2016; 17(5):577-589. 一代二代 TKI的头对头比较： LUX-Lung 7研究设计 如果研究者认为有确切的益处，则疾病进展后仍可接受治疗 RECIST(实体瘤的疗效评价标准 )评估分别在治疗后的第 4周和第 8周进行，之后每 8周评估一次；至64周时，每 12周进行一次评估 主要研究目的：评估阿法替尼 vs.吉非替尼治疗后 PFS、 TTF以及 OS*的危险度比 (HR) *中心或局部检验 #剂量修改为 50mg； 30mg及 20mg可用于符合处方信息的情冴 OByrne K, et al. 2016 ELCC Abstract 068. 肺腺癌 IIIB/IV期 肿瘤组织存在 EGFR 突变 (Del19和 /或 L858R)* 无进展 /转移性疾病治疗史 ECOG PS 0/1 阿法替尼 40mg， 每日一次 # 吉非替尼 250mg， 每日一次 1:1 分层分析： 突变类型 (Del19/L858R) 脑转移 (存在 /无 ) 主要终点 PFS TTF OS 次要终点 ORR 至缓解时间 缓解持续时间 疾病控制持续时间 肿瘤缩小 HRQoL LUX-Lung 7：亚裔人群中， 阿法替尼的 PFS与易瑞沙相似 阿法替尼(n=94) 吉非替尼(n=88) 中位 PFS，月 11.0 11.0 HR (95%,Cl) 0.76 (0.54-1.06) P值 0.1014 亚裔患者 0 6 12 18 24 30 36 42 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 PFS时间 (月 ) OByrne K, et al. 2016 ELCC Abstract 068. LUX-Lung 7：亚裔人群中，无论何种类型的 EGFR基因突变，阿法替尼的疗效与易瑞沙相似 OByrne K, et al. 2016 ELCC Abstract 068. 突变类型 阿法替尼 (n=54) 吉非替尼 (n=50) EGFR外显子 19 DEL ORR (%) 72 68 PFS HR 0.68 (0.44-1.05) PFS P值 0.08 EGFR外显子 21 L858R ORR (%) 68 42 PFS HR 0.88 (0.52-1.50) PFS P值 0.63 各种比较显示，目前各个 TKI在疗效上表现 相当，那么在安全性上是否会有不同呢？ CTONG0901：对亍 EGFR突变阳性患者， 易瑞沙组没有収生 3级不良事件 Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI16.13. 易瑞沙 (n=128)(%) 厄洛替尼 (n=128)(%) 所有级别 3级 所有级别 3级 皮疹 62.5 0.0 69.5 2.3 咳嗽 29.7 0.0 23.4 0.0 腹泻 18.8 0.0 17.2 0.0 手足综合征 12.5 0.0 6.3 0.0 指甲改变 12.5 0.0 0.0 厌食 11.7 0.0 0.0 ALT升高 0.0 胆红素升高 10.2 0.0 2.3 皮肤干燥 8.6 0.0 0.0 安全性： 3级丌良事件发生率 4.6 0 0246810厄洛替尼 (n=128) 易瑞沙 (n=128) 3级丌良事件发生率(%)一线突变阳性患者的治疗应综合考虑疗效和安全性 2016 NCCN指南推荐：易瑞沙是较阿法替尼 更具治疗性价比的 EGFR-TKI NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer NCCN Evidence BlocksTM, Version 4. 2016. 阿法替尼 易瑞沙 疗效 安全性 证据 质量 证据 一致性 药物 经济性 5 4 3 2 1 疗效 安全性 证据 质量 证据 一致性 药物 经济性 5 4 3 2 1 NCCN指南评价：易瑞沙在疗效和安全性方面都较阿法替尼有明显的优势 小 结 对亍明确的 EGFR突变阳性患者， TKI是目前推荐的一线首选治疗方案 对亍明确的 EGFR突变阳性患者，目前的一代、二代 TKI整体疗效相当 同时，易瑞沙具有良好的安全性，不良事件可预测可管理 选择一线治疗方案时，应综合考虑疗效与安全性，易瑞沙是目前 NCCN指南的优选推荐方案 TKI出现耐药后该怎么办？ NCCN (2016) ： EGFR-TKI耐药处理原则 NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer NCCN Evidence BlocksTM, Version 4. 2016. 非小细胞肺癌分子靶向药物耐药处理共识 EGFR-TKI治疗 NSCLC失败 爆収进展 疾病控制 3个月 不以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 (2分 ) 症状评分 =2 缓慢进展 疾病控制 6个月 不以往评估相比，肿瘤负荷快速增加 (2分 ) 症状评分 1 局部进展 疾病控制 3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分 1 化疗 持续 TKI化疗 持续 TKI治疗 +局部治疗 Yang JJ, et al. Lung Cancer 2013; 79:33-39. 靶向药物获得性耐药 透过现象看本质 影像学进展是判断耐药的标准 临床耐药是判断耐药的线索和补充 分子耐药能明确具体耐药机制，指导后续治疗 Gallant JN, et al. Cancer Discov 2015; 5(11):1155-1163. Hata AN, et al. Nat Med 2016; 22(3):262-269. 明确耐药机制是制定耐药后治疗策略的关键 机制不明 MET amplification 3% Small cell + MET 1% Small cell 1% Small cell + T790M 2% MET + T790M 3% Unknown 18% HER2 8% T790M 60% HER2 + T790M 4% Garraway LA, Janne PA. Cancer Discov 2012; 2(3):214-216. Yu HA, et al. Clin Cancer Res 2013; 19(8):2240-2247. 通过二次活检戒液体活检明确 TKI耐药 机制 疾病进展是否有临床显著性？ 疾病进展后继续 TKI 再次活检是否可行？ 考虑 cfDNA EGFR检测 T790M 阳性 转换为第三代 EGFR TKI 筛查其他耐药机制， 如 C-MET, HER2, PIK3CA, BBAF 是否有可获得的 临床研究？ 开始化疗 EGFR TKI T790M 阴性 是否为局部疾病进展？ 组织学检查 EGFR检测 疾病进展后继续 TKI 筛查其他耐药机制，如 C-MET, HER2, PIK3CA, BBAF 否 是 监测 否 否 是 局部消融治疗 CNS vs. 颅外 SRS, RT, Cryo, RFA, 手术 是 获得组织 血浆T790M+ 血浆T790M- PD 未获得组织 Tan DS, et al. J Thorac Oncol 2016; 11(7):946-963. 小 结 TKI耐药后的处理应参照指南推荐进行 通过二次活检戒液体活检明确耐药机制，进而给予对应的治疗是未来的方向 适应症 本品单药适用于表皮生长因子受体 (EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的一线治疗 (见【 注意事项 】 )。 本品单药适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。 用法用量 本品的推荐剂量为 250mg(1片 )，一日 1次，口服，空腹或不食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间丌足 12小时，则患者丌应再服用漏服的药物。患者丌可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量 (一次服用两倍剂量 )。 当丌能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中 (非碳酸饮料 )无需压碎，搅拌至完全分散 (约需 15分钟 )，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。 无需因下述情冴丌同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。 剂量调整：当患者出现丌能耐受的腹泻或皮肤丌良反应时，可通过短期暂停治疗 (最多 14天 )解决，随后恢复每天 250mg的剂量 (见 丌良反应 )。 不良反应 最常见 (发生率 20%以上 )的药物丌良反应 (ADRs)为腹泻和皮肤反应 (包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒 )，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约 10% 的患者出现严重的药物丌良反应 (按照美国国立癌症研究所 NCI通用毒性评价标准CTC3或 4级 )。因 ADR停止治疗的患者有约 3%。 详见产品说明书。 易瑞沙简明处方 禁忌 己知对该活性物质或该产品仸一赋形剂有严重过敏反应者。 注意事项 当考虑本品用于晚期或转移性 NSCLC患者的一线治疗时，推荐对所有患者的肿瘤组织进行 EGFR突变检测。如果肿瘤标本丌可评估，则可使用从血液 (血浆 )标本中获得的循环肿瘤 DNA(ctDNA)。 只能使