骨髓增生异常综合症

骨髓增生异常综合症（myelodysplastic syndromes, MDS）,陈悦2017-09,定义病因及发病机制临床表现诊断标准鉴别诊断分型治疗,目录,一组起源于造血干细胞的克隆性疾病临床以外周血细胞减少、无效造血、发育异常和高风险转化为急性髓系白血病为特征异质性和临床预后差异性很大，中位生存期最少可小于 6个月，最长可大于5年异基因造血干细胞移植是唯一的治愈性疗法,定义,确切机制尚未命明了,病因,毒害作用/自发性突变,造血干、祖细胞初始变故,诱发免疫反应，自身免疫骨髓抑制,生长或存活优势，单克隆造血,继发性细胞遗传异常,产生TNF，INF-,诱导造血细胞过度凋亡，导致无效造血,各类血细胞减少的反应低危患者以顽固性贫血的相关表现为主，一般无肝、脾、淋巴结肿大高危患者除贫血表现外还可有出血和感染并发症,临床表现,一、血象：,多数为全血细胞减少，1/3为两系减少，少数为一系减少；病态造血。,二、骨髓象：,多增生活跃或正常，约10%增生减低。可见病态造血及不成熟前体细胞异常定位（ ALIP ）。,MDS的常见病态造血,红细胞大小不等,巨大红细胞,幼红细胞异常：,缺少颗粒的中性粒细胞：,发育异常的有核红细胞：,红细胞生成障碍 (dyserythropoiesis),Normal,Dyserythropoiesis,Howell-Jolly小体：,多核巨幼红样细胞和双核粒细胞：,巨晚幼粒细胞：,巨核细胞异常：,三、 造血祖细胞培养 ：,多数MDS的造血集落形成单位减少或不生长。粒单核细胞集落形成单位（CFU-GM）减少，集簇增加。,四、细胞遗传学 ：,约半数MDS有染色体异常，常见的有：5、5q、7、8、20q及复杂型染色体异常等。,诊断,MDS的诊断流程,诊断,MDS 诊断需满足两个必要条件和一个确定标准。(1) 必要条件：持续一系或多系血细胞减少：红细胞 (HGB110 g/L)、中性粒细胞 中性粒细胞绝对计数 (ANC)1.5109/L、血小板 (PLT100109/L)；排除其他可以导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾患。,(2) 确定标准：发育异常：骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系中发育异常细胞的比例10%；环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例15%；原始细胞：骨髓涂片中达 5%19%；MDS 常见染色体异常。(3) 辅助标准：流式细胞术检查结果显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系和（或）髓系存在单克隆细胞群；遗传学分析提示存在明确的单克隆细胞群；骨髓和（或）外周血中祖细胞的 CFU（集簇）形成显著和持久减少。,诊断,诊断标准,当 患者符合必要条件、未达确定标准（不典型的染色体异常、发育异常细胞 10%、原始细胞比例4% 等）、存在输血依赖的大细胞性贫血等常见 MDS 临床表现、临床表现高度疑似 MDS 时，应进行 MDS 辅助诊断标准的检测。符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为高度疑似 MDS。若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症（ICUS）。部分 ICUS 可逐渐发展为典型 MDS，因此应严密监测，随访过程中如患者出现典型的细胞遗传学异常，即使仍然缺乏原始细胞增加及细胞发育异常的表现，应诊断为 MDS。,MDS 的诊断依赖于骨髓细胞分析中所发现细胞发育异常的形态学表现、原始细胞比例升高和细胞遗传学异常。MDS 的诊断一定程度上仍然是排除性诊断，应首先排除其他可能导致反应性血细胞减少或细胞发育异常的因素或疾病，常见需要与 MDS 鉴别的因素或疾病包括：,鉴别诊断,维生素 B12 和叶酸缺乏；接受细胞毒性药物、细胞因子治疗或接触有血液毒性的化学制品或生物制剂等；慢性病性贫血（感染、非感染性炎症或肿瘤）、慢性肝病、HIV 感染；自身免疫性血细胞减少、甲状腺功能减退或其他甲状腺疾病；重金属中毒、过度饮酒； 其他可累及造血干细胞的疾病，如再生障碍性贫血、原发性骨髓纤维化（尤其需要与伴有纤维化的 MDS 相鉴别）、大颗粒淋巴细胞白血病 (LGL)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、急性白血病尤其是伴有血细胞发育异常的形态学特点的患者或急性髓系白血病(AML)-M7 及其他先天性或遗传性血液病（如先天性红细胞生成异常性贫血、遗传性铁粒幼细胞性贫血、先天性角化不良、范可尼贫血、先天性中性粒细胞减少症和先天性纯红 细胞再生障碍性贫血等）。,治疗,红细胞输注（1000ug/L）治疗血小板输注（10*109/L）感染的处理造血生长因子,支持治疗,免疫抑制剂：环孢素A、抗胸腺细胞球蛋白常用的免疫调节药物包括沙利度胺 (thalidomide) 和来那度胺 (lenalidomide) 等。,免疫抑制剂和免疫调节剂治疗,代表药物：5- 阿扎 -2- 脱氧胞苷（decitabine，地西他滨）和 5- 阿扎胞苷 (azacitidine，AZA)。去甲基化药物可应用于相对高危组 MDS 患者，与支持治疗组相比，去甲基化药物治疗组可降低患者向 AML 进展的风险、改善生存。,单药化疗（去甲基化药物）,相对高危组尤其是原始细胞比例增高的患者预后较差，化疗是其治疗方式之一由于MDS与AML的相关性，一般采用AML的化疗方案,AML化疗,异体造血干细胞移植（allo-HSCT）:allo-HSCT 是目前唯一能根治 MDS 的方法，造血干细胞来源包括同胞全相合供者、非血缘供者和单倍型相合血缘供者。allo-HSCT 的适应证：年龄 65 岁、相对高危组 MDS 患者；年龄 6