危重症与抗菌药物使用

危重症与抗菌药物使用,山西医科大学第一医院重症医学科刘虹,危重病人？,存在威胁生命的高风险疾病的病人经过恰当的治疗有可能恢复,是指严重脓毒症患者在给予足量补液后仍无法纠正持续的低血压，或血压下降超过基础值40mmHg，伴有组织低灌注,又称重症感染，是指脓毒症伴器官功能障碍或衰竭,是感染因素引起的全身炎症反应，严重时可导致器官功能障碍和（或）循环衰竭,脓毒性休克,脓毒症,严重脓毒症,相 关 概 念,脓毒症特点,全身炎症反应,严重感染,最终导致 MODS,病理过程和规律特殊，与原发疾病无关,血培养有或无阳性结果,可出现在各种临床危重症疾病过程中,相关概念,发病前器官功能基本正常，或器官功能受损但处于相对稳定的生理状态,衰竭的器官往往不是原发致病因素直接损害的器官，而发生在原发损害的远隔器官,从初次打击到器官功能障碍有一定间隔时间，常超过24小时，多者为数日,相关概念,MODS区别其他疾病致功能衰竭的特点,单个急性致病因素引发的MODS过程，器官功能障碍和病理损害都是可逆的,多器官功能衰竭死亡率与累及脏器数关系,预 后,MODS病情危重，可发展为不可逆的MOF，尚无有效特异治疗方法，预后差,诊断标准,确诊或可疑感染，且满足部分下列标准：炎症指标 白细胞升高( 12 x 109/L)；白细胞缺乏( 10%；血浆C反应蛋白升高超过正常值2倍SD；血浆降钙素原(PCT)升高超过正常值2倍SD,血流动力学指标 低血压（收缩压SBP 90 mmHg，平均动脉压 40 mmHg或超过年龄校正的正常值2倍SD),器官功能不全指标 低氧血症(PaO2/FiO2 300)；急性少尿( 0.5 mg/dL；凝血障碍(INR 1.5或aPTT 60 s)；肠梗阻(无肠鸣音)；血小板缺乏( 4 mg/dl或70 mol/L）,组织灌注指标 高乳酸血症( 1 mmol/L)毛细血管充盈差或皮肤花斑其他aPTT，活化部分凝血活酶时间；INR，国际标准化比值；SD，标准差,BUNDLE,3小时内完成测定乳酸水平应用抗生素前留取血培养应用广谱抗生素若出现低血压或乳酸 4 mmol/L，应给予晶体液30 mL/kg,BUNDLE,6小时内完成应用升压药物维持平均动脉压(MAP)65 mmHg（若通过初始液体复苏治疗无法纠正低血压）若经过容量复苏治疗后仍持续低血压（感染性休克）或初始乳酸水平 4 mmol/L(36 mg/L)：测定中心静脉压(CVP)测定中心静脉血氧饱和度(ScvO2)如果初始乳酸水平升高，应重复测定乳酸,抗菌药物管理,基本原则： 对抗菌药物处方行为进行变化和调整 抗菌药物的使用是抗生素耐药性发展的主要驱动力 减少抗菌药物的使用将降低耐药或者减慢其发展 恰当的抗菌药使用能够改善患者预后并降低费用,MacDougall C, Polk RE. Clin Microbiol Rev. 2005;18(4):638-656.,主要目标： 达到最佳临床结局，同时使抗菌药使用的非预期结果最小 非预期结果包括 毒性 筛选出致病病原体（如梭状芽孢杆菌） 耐药病原体出现,不合理应用抗菌药的后果,治疗失败、不良反应增多、细菌产生耐药性、难治性感染增多、医疗费用增加等另据报告 我国每年约20万例死于药物不良反应，其中40系滥用造成我国每年约3万名儿童因不合理用耳毒性药物致聋，其中95以上由于应用氨基糖苷类药1998年统计 我国仅不合理应用第三代头孢菌素每年浪费RMB7亿,Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387394Ibrahim et al. Chest 2000;118:146155; Luna et al. Chest 1997;111:676685Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:27422751; Valls et al. Chest 2003;123:16151624,重症感染病人起始不恰当治疗和死亡率的关系,恰当治疗: 细菌对抗生素敏感性与选择的抗菌药物匹配,ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,“S” 等于 成功（success）,不恰当治疗是否源于抗生素的耐药？,当存在抗生素耐药时更易出现不恰当的治疗细菌对抗生素的耐药也常常与不恰当的治疗相关,Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis. 2000;31(suppl 4):S131S138.,恰当治疗: 细菌对抗生素敏感性与选择的抗菌药物匹配,ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,“S” 等于 成功（success）,“S” 不一定等于成功！,临床抗生素使用需考虑的方面,宿主,病原菌,抗菌药物,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10,Suppl,) S525-30,In vitro potency：体外活性的评估,有机体的数量,MIC (g/mL),S,I,R,细菌数量,S = 敏感I = 中介R = 耐药,低,高,抗生素有效使用：我们能做什么？,优化现有抗生素的杀菌潜能,PK/PD是临床医生用药必不可少的工具,PK/PD研究目的,根据PK/PD理论 制定给药方案,提高临床治疗效果提高病原菌清除率防止细菌耐药产生,时间（h）,（g/mL）,Cmax,抗生素血药浓度,PK/PD参数（Drug exposure）,MIC,AUC,血药峰浓度,药时曲线下面积,影响体内疗效的药效学参数 (In Vivo Potency),0,MIC,浓度,时间（小时）,MIC = 最小抑菌浓度; AUC = 曲线下面积; T = 时间,根据抗菌药物PK/PD的特点抗菌药物大致分为两大类,抗菌药物的预防应用,内科(及儿科)预防用药原则,预防一、二种特殊细菌引起感染时可能有相当效果 如目的为防止任何细菌侵入，往往徒劳无功在一段时间内预防感染可能有效；如长期用药预防常不能达到目的原发疾病可以恢复(或纠正)者，预防用药可能有效；如原发病症不能治愈或纠正，或用于免疫缺陷病人，预防用药应尽可能少用或不用；可于出现感染征兆时作各种培养和药敏试验，并及早给予经验治疗,抗菌药物联合应用的结果,联合用药的条件,抗菌谱应尽可能广，这对病原未查明的严重感染尤为重要联合应用的两药中，至少一种对病原菌具良好活性，另一种也不宜为病原菌对之高度耐药者病原菌对两者无交叉耐药性，联合药敏呈协同或累加两药具相似的药代动力学特性,联合用药的适应证,病原未查明的严重感染单一抗菌药物不能控制的严重感染单一抗菌药物不能有效控制的混合感染需较长期用药细菌可能产生耐药者联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少其他加用易于渗入某些组织(如CNS,骨)的药，以更好的控制感染,可能有效的抗菌药物联合应用(1),可能有效的抗菌药物联合应用(2),不合理联合用药的后果,使耐药菌株增多使疗效减低不良反应增多(毒性反应，过敏反应)二重感染发生的机会增多浪费药物，增加医药费用给人以虚假的安全感，贻误正确治疗,抗菌药物应用,给药途径口服-适用于轻中度感染患者，应采用口服吸收完全、生物利用度高者(60%-90%以上)。常用者如氯霉素、多西环素、米诺环素、利福平、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶 、阿莫西林、罗红霉素、复方SMZ/TMP、左氧氟沙星等肌注-处理中等度感染患者除口服外亦可采用肌注给药。但某些药物局部刺激性较强，需与局麻剂同用，并局部可有硬结形成影响吸收。四环素盐酸盐、红霉素乳糖酸盐、万古霉素、两性B等不宜肌注静脉推注或滴注-严重感染宜静脉给药,给药间隔时间 氨基糖苷类，氟喹诺酮类等浓度依赖性抗菌药，给药间隔时间可较长，每日给药次数可较少，(1-2次)。内酰胺类、大环内酯类等时间依赖性抗菌药给药间隔时间较短，需一日多次给药。,抗菌药物应用,疗程 治疗急性感染通常宜用至体温正常、症状消退后3-4天 感染性心内膜炎的疗程需4-6周或更长，宜用杀菌剂 伤寒在热退后至少继续用药7-10天 布鲁菌病的疗程需6周以上，有的患者需用多个疗程 溶血性链球菌咽炎或扁桃体炎用青霉素疗程不宜少于10天，以防止或减少风湿热发生,抗菌药物应用,流脑、流感杆菌脑膜炎疗程1周，李斯特菌、B组链球菌、革兰阴性杆菌脑膜炎2-3周肺炎球菌肺炎 热退后3-5天；革兰阴性杆菌、葡萄球菌肺炎需3-4周。军团菌、支原体、衣原体肺炎2-3周单纯膀胱炎3-5日，急性肾盂肾炎2周，反复发作上尿路感染可延长至6周急性前列腺炎10天，慢性1-3个月,抗菌药物应用,抗菌药物的局部应用原则,选用能杀灭或抑制局部细菌而毒性较小者选用刺激性小的药物，以免损伤局部组织不易引起过敏反应尽量采用主要供局部应用的药物如新霉素、杆菌肽、莫匹罗星、SD-银盐等，避免用主要供全身应用的药物用于大面积烧伤或创伤时，注意因创面吸收药量过多发生不良反应的可能,老年感染患者抗菌药物应用原则,避免采用肾毒性药物氨基糖苷类，万古, 必须采用时按肾功能调整给药方案剂量宜适当减少，或用最小有效量宜选用杀菌剂,妊娠期患者用药 FDA妊娠期用药分类,A类：在孕妇中进行的研究无危险性； B类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，或动物中有毒性，人类研究无危险性； C类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药物的应用可能利大于弊； D类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益可能大； X类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。,抗菌药物在孕妇中的危险性分类(根据美国FDA分类),(1)主要经肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并无明显毒性反应发生。 处理：慎用或减量。大环内酯类(除外酯化物)、林可、克林(2)主要经肝或相当量经肝清除；肝功能减退时清除减少或代谢物排出减少导致毒性反应。 处理：避免应用。氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性B、四、磺、酮康唑等,(3)经肝、肾清除。 肝功能减退时血浓度增高，如同时有肾功能减退，血浓度增高更明显。 处理：严重肝病时减量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、头孢菌素类(头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南)、喹诺酮类(氟罗、环丙、氧氟、诺氟等) (4)主要经肾排泄 处理：不需调整剂量 氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古、多黏,肝功能减退时抗菌药物的应用,肾功能减退时抗菌药物的选用,用正常剂量或剂量略减 大环内酯类(红霉素、麦迪、螺旋、柱晶白霉素)、利福平、克林、多西环素、青霉素类和头孢菌素类的部分品种。氯霉素和两性霉素B则宜根据病情权衡利弊决定用药，并减量应用。剂量须适当调整者 青霉素类和头孢菌素类的多数品种、氧氟及左氧氟。剂量必需按肾功能减退程度而调整，有条件时及某些患者做TDM。氨基糖苷类、多黏(少用)不宜应用四(多西环素除外)、呋喃类、萘啶酸,肾功能减退时给药方案的调整,根据肾功能试验结果(反映肾功能损害程度)调整剂量根据内生肌酐清除率调整剂量根据血药浓度监测结果调整,脓毒血症病理生理学以及抗生素药理学,Roberts & Lipman Clin pharmacokinet 2006,重症患者抗生素合理应用的基本原则,