Graves眼病诊治新进展

Graves眼病诊治新进展,第一军医大学 南方医院内分泌科 沈洁,前言,甲亢是常见病、多发病，而甲亢性突眼是Graves病特殊表现，其发病率大于Graves病患者的50%，在诊断和治疗上缺乏正规的方法。本讲座从Graves眼病的定义、发病机制、主要临床表现、分类分级、诊断、治疗、预防等方面，结合最新进展，全面系统的介绍Graves 眼病的诊治现状。,一、定义,Graves眼病（Graves ophthalmopathy，GO），是一种危及视力且损伤外貌，并呈进行性发展的一种自身免疫性疾病。可发生在甲亢症状的同时、之前或之后，甚至甲亢缓解后，少数仅有眼部表现而无症状，称为眼型Graves病。,定义,GO是一种器官特异性自身免疫性疾病，其特异性组织学变化是淋巴细胞和巨噬细胞浸润，糖胺多糖堆集，眼外肌肿胀、球后脂肪细胞增加（炎性活动期），后期结缔组织增生并发生纤维化（静止期）。,二、发病机制,Graves眼病的病因尚不十分清楚。目前认为Graves眼病是一种自身免疫性疾病，亦是多病因性疾病，受遗传和环境因素的影响。近年来的研究有以下几方面进展：,（一）自身免疫因素1、垂体致突眼物质：垂体可能产生一种致突眼物质（EPS），提取后可使动物的眼球突出。进一步的研究认为EPS是正常TSH的一个组成部分，由TSH水解过来，丧失了TSH的生物活性。但有致突眼作用。但检测Graves眼病患者TSH并不高，且突眼亦可发生于全垂体摘除术后。,发病机制,发病机制,2、眼肌周围的成纤维细胞、眼球后脂肪组织的脂肪细胞和成纤维细胞的细胞膜上有促甲状腺激素受体（TSH-R）。T细胞作用与上述有TSH-R的细胞，分泌细胞因子，刺激这些细胞增生，分泌氨基葡聚糖（GAG）和表达主要组织相容性复合物抗原。3、有人发现一种细胞毒抗体，能够对位于甲状腺细胞膜和眼肌细胞膜表面抗原发生反应，提示甲状腺组织和球后组织可能存在共同抗原决定簇；还有发现浸润性突眼病人存在针对眶后抗原的致敏T细胞。,发病机制,（二）遗传因素 流行病学研究发现浸润性突眼的发病存在一定的家庭聚集倾向，提示浸润性突眼的发病可能与遗传因素有关。（三）环境因素Hagg等发现GO患者中吸烟者达83%，而对照组仅31%，无突眼Graves病为40%，说明吸烟等外界因素也可能与GO发病有关。,二、临床表现：,（1）畏光流泪，眼异物感、疼痛。（2）突眼度在1620mm，重症30mm，双眼突出度常相差23mm，也可单眼外突。（3）眼睑浮肿或肥厚，结膜充血水肿，重者球结膜膨出，眼阜水肿。,临床表现,（4）眼肌受累后，眼球活动受限或固定，视野缩小、复视、极少数可发生眼球不全脱位（Globe subluxtation）。（5）眼闭合不全时，可发生角膜炎，溃疡、穿孔、全眼球炎或视神经萎缩，均使视力下降，甚至失明。,眼睑浮肿或肥厚，结膜充血水肿,眼裂增宽，眼球露白,严重的恶性突眼,甲亢性突眼常伴有胫前粘液性水肿,临床表现,Graves眼病几个特殊眼征。（1）眼睑后缩、上睑向下动作迟缓（Von Graefe征） （2）当眼球突出明显时，上睑缘不能复盖角膜，暴露角膜上缘的结膜巩膜。患者呈现出受惊凝视的表情，称作Darymple征。（3）眼睑吹气样浮肿（Enoth氏征）,临床表现,（4）当眼睑闭合时有颤动，称眼睑震颤（Rosenbach氏征） （5）瞬目反射减少（Stellwag氏征）（6）眼肌麻痹（Ballet氏征）,上视不能皱额,眼球外突,三、分类分级,Graves眼病分为非浸润性突眼（良性突眼）和浸润性突眼（恶性突眼）werner等1969年制定了GO NOSPECS 6级诊断及分级标准，Graves眼病分6级，分级如表1所示。,分类分级,表1 Graves眼病的分级 分级 定义0无症状和体征1仅有体征，无症状2 软组织受累3 眼球突出4 眼外肌受累5角膜受累6 视神经受累,分类分级,第1级为非浸润性突眼，又称良性突眼或单纯性突眼，大多数Graves眼病属此种。病人无症状，仅有眼裂增宽、凝视上睑挛缩、向下看时上睑的下垂落后于眼球、看近物时两眼内侧聚合不良及向上看时前额皮肤不能皱起等眼征。突眼不明显，突眼度不超过18mm。甲亢控制后，眼征逐渐恢复。,分类分级,第2-6级为浸润性突眼，又称恶性突眼，约占5%-10%，多为男性病人，症状明显。由于球后软组织水肿、浸润，病人可有眼内异物感、畏光、流泪、结膜流血和水肿及眼睑肥厚。突眼明显，突眼度19mm以上，两眼突眼程度常不等，也可仅单眼突。眼外肌受累继发细菌感染，严重时可有角膜混浊、坏死、穿孔和失明。视神经受累可造成视神经萎缩、视力下降和失明。,四、诊断：,（一）、GO的诊断 首先要确定病人是否有自身免疫性疾病，测定血清T3、T4、TSH和抗甲状腺球蛋白（thyroglobulin）抗体，抗甲状腺微粒体（microsome）抗体或抗甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase）抗体，以及TSH受体抗体，可以观察甲状腺功能是否异常，是否有自身免疫性甲状腺疾病的迹象。 然后要观察病人是否有典型的GO临床表现，如突眼、眼裂增大，上眼睑挛缩，少数有复视，甚至上睑下垂。恶性突眼除突眼外还伴有疼痛、流泪。,诊 断,（二）、活动性GO的判断： 诊断一旦成立，判断属早期炎性活动期或晚期静止期很关键。 1、临床活动性评分（CAS） 1997年Mouritis再次用其此标准观察CAS观察了GO患者对治疗的反应，结果显示，CAS能有效地预测免疫抑制剂对GO的疗效，GO活动性是治疗成功的关键。,诊 断,评分标准：（1）眼球或球后疼痛或压迫感；（2）眼球左右上下运动感疼痛；（3）眼睑充血；（4）眼结膜弥漫充血；（5）球结膜水肿；（6）眼阜水肿；（7）眼睑水肿；（8）眼突出度：在1-3个月内增加2mm;（9）在1-3个月内视力表敏感度下降1行以上；（10）1-3个月内眼球运动在任何方向下降5。 以上每小点1分共10分，评分愈高则活动性愈大。,诊 断,2 GAG测定 当GO处于炎性活跃期时，由于自身免疫反应使大量淋巴细胞浸润，致敏的T淋巴细胞释放细胞因子等作用于成纤维细胞，使其增殖并产生大量GAGs沉积于眼部，造成眼部出现各种症状。3、血清甲状腺刺激抗体（TSAb）：TSAb 是Graves病的主要致病因子，与甲状腺细胞膜上TSHR结合后，通过不同信号传导途径调节甲状腺细胞生长、分化和激素的合成与分泌。在伴发GO患者中TSAb阳性率较不伴眼病患者高，严重的GO患者常有高滴度的TSAb。,诊 断,4、A型超声的应用 A型超声显示炎性活动期其眼外肌回声波峰降低（40%）； 静止期回声波峰升高（40%）； 5、CT的应用 GO患者眼球运动受限，突眼、复视等都与眼外肌肿胀密切相关。CT扫描4个基本特征是眼球突出、眼外肌肿胀、视神经增粗、眶隔前移。,诊 断,6、磁共振成像（MRI）的应用 MRI将T1加权显像（T1 W）和短反转时间反转恢复序列（STLR）技术相结合，可以控制眼眶内脂肪对图像的影响，进而观察由于炎症所引起的眼肌与脂肪本身的变化，准确地显示正常及病变组织的结构。其信号强度与组织内含水量有关，因而可用来评估球后组织炎症活动程度。此外尚具有多平面成像，无电离辐射等性，极其适用于眼科病变的诊断与研究。,诊 断,7、In pentetreotide（InDTPA-D Phe）显像法 生长抑素受体主要存在于神经内分泌细胞和淋巴细胞中，在GO早期，即炎性活动期，球后组织有大量淋巴细胞浸润。In-pentetreotide是放射性核素标记的生长抑素类似物，能与淋巴细胞等表面的生长抑素受体结合，敏感地显示生长抑素受体阳性区。,五、治疗,1、治疗前的评估 GO的严重性和活动性并不平行，但在决定治疗时两者都很重要。 如果眼病不严重，即使显示一定的活动性，也不需要治疗； 如果眼病严重，评估活动性则很重要，活动性眼病，内科治疗有效，特别是糖皮质激素和（或）球后放疗； 非活动性眼病，则适合外科治疗（眼眶减压或复原术）。,治 疗,2 非严重Graves眼病的处理 轻度眼病一般无需特殊治疗，简单的局部支持疗法通常足以缓解症状。平时可戴黑色或茶色眼镜，以减轻强光对眼的刺激；睡眠时采取头高脚低位并服用利尿剂以减轻眼部水肿；用人工泪液（1%甲基纤维素点眼剂或素高捷高眼剂）点眼，以防止眼睛干燥、异特感；对眼睑挛缩、眼裂增大者给予5%10%胍乙啶或1%心得安点眼剂点眼；对闭合困难者用胶布牵拉上、下眼睑使之闭和；佩带棱镜可减轻复视；,治 疗,3 、严重Graves眼病的处理 （1） 糖皮质激素：仍是Graves眼病的基础治疗手段，对软组织炎性改变和视神经受累非常有效，而对眼外肌功能失调、尤其是突眼效果较差。有口服、局部（球后或结膜下）和静脉注射3种途径。一般口服糖皮质激素剂量大且疗程长（36个月），减量或停药时复发率高。 （2） 球后放射治疗；仍是主要的治疗方法，不但对软组织炎性改变及新近出现的眼外肌受累特别有效，而且对视神经受累有效，但对突眼和眼球运动障碍效果较差。,治 疗,（3）球后放疗与糖皮质激素合用：前瞻性研究8发现球后放疗与口服大剂量糖皮质激素合用比两者单独应用疗效好，糖皮质激素可防止放疗后眼部症状的短暂加剧，放疗可减少停用糖皮质激素后眼病复发。因此，对于严重眼病，如果保守治疗，应选择这种联合疗法。（4） 复原手术：在药物治疗一段时间，通常1年以上，已没有炎症表现，但仍有明显突眼、复视、上睑挛缩或明显眼袋的，可采取手术治疗，包括：眼眶减压术、眼肌手术、眼睑手术、美容手术等。,接受直线加速器球后照射联合糖皮质激素治疗的患者,治 疗,（5）免疫抑制剂 由于发病机制可能与T细胞有关，因此能抑制T细胞的药物就能达到治疗效果。 包括环孢霉素A 、中成药物雷公藤多甙等。（6）血浆置换：少数病例已获成功，但副作用相对常见，且复发需要进一步的血浆置换，故可作为严重Graves眼病，其他治疗均失败时“绝望的”治疗。,治 疗,研究中的新方法1、生长抑素类似物：也可用于治疗Graves眼病10，优点是没有上述的副作用。2、静脉注射免疫球蛋白：有研究显示11疗效与球后放疗及口服糖皮质激素无差别，但尚需进一步证实，同时必须警惕血浆制品潜在危险及经济负担。3、其他：偶有溴隐亭12、针灸等有效的报道。,眼球固定露白，复视,治疗后局部症状明显改善,六、影响疗效及预后的因素：,（1）临床分级对疗效的影响：疾病的严重程度是影响疗效及预后的非常重要的因素。（2）从眼病症状的出现到放射治疗开始之间的时间长短对于