泊洛沙姆188的应用.doc

泊洛沙姆188的应用泊洛沙姆188的应用 摘要：泊洛沙姆188是一种常见的高分子药用辅料，为非离子型表面活性剂，具有较佳的乳化能力和安全性，因其独特的理化性质而受到广泛关注。本文从化学结构、理化性质、质量标准、毒性及其在制药和医学的应用方面对其进行综述。关键词：泊洛沙姆188，理化性质，应用 泊洛沙姆（Poloxamer）是聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物的非专利名。该类共聚物最早是由美国Wyandotte公司生产。德国BASF公司生产的产品商品名为普流罗尼（Pluronic）。中国药典（2000年版）二部已收载，美国药典于1985年收载。根据聚合物中环氧乙烷和环氧丙烷的配比，泊洛沙姆具有一系列不同分子量和含聚氧丙烯、聚氧乙烯含量的品种。泊洛沙姆188，即普流罗尼F68因其具有较佳的乳化能力和安全性，受到广泛关注。一、化学结构 HO-(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)c-H 其中a=80，b=27，c=80，平均分子量为76809510。二、物理化学性质 泊洛沙姆为白色、蜡状的固体或无色液体，固体密度为1.06g/cm3，熔点52。 1 溶解性 在共聚物中，随着聚氧乙烯部分的增加，水溶性逐渐增大。泊洛沙姆188易溶于水、甲苯、95%乙醇，不溶于丙二醇。2 昙点 泊洛沙姆水溶液加热时，由于大分子的水合结构被破坏以及形成疏水链构象，发生起浊或起昙现象。氧乙烯部分分子量在70%以上的泊洛沙姆，即使浓度高达10%，在常压下加热至100。例如1%的泊洛沙姆的昙点为100。3 表面活性 泊洛沙姆为非离子型高分子表面活性剂，其表面活性亦于结构有关。氧乙烯链段比例越大，HLB值越高；在氧乙烯链段比例相同的情况下，则共聚物分子量越小，HLB值越高。泊洛沙姆188的HLB值为16，有较强的表面活性。4 凝胶作用 泊洛沙姆188在浓度在20%30%时形成凝胶。这种凝胶可以通过加热其溶液然后冷却至室温，或者在510冷藏其水溶液然后转移至室温环境下自然形成。循环加热或冷却可使凝胶发生可逆的变化，但不影响凝胶的性质。这种凝胶化作用是泊洛沙姆分子间形成氢键的结果。三、质量标准1 中国药典2005年版11） 平均相对分子量：平均分子量10007000的应为标示量的90%110%；平均分子量为7000以上的应为标示量的80%120%。2） 不饱和度：0.0650.0353） 聚氧乙烯：81.8%1.9%4） 重金属：不得大于20ppm5） 砷盐：不得大于0.0002%6） 酸碱度：5.07.52 美国药典28版21） 平均分子量：768095102） 不饱和度：0.0260.0083） 聚氧乙烯：81.8%1.9%4） 重金属：不得大于20ppm5） 游离氧化乙烯、氧化丙烯、二噁烷：分别不得大于1g/g，5g/g，5g/g6） 酸碱度：5.07.57） 有机挥发物：氯仿、二氯甲烷、三氯乙烯应符合规定 中国药典标准的泊洛沙姆188只能作为口服用辅料，要作为注射用辅料，必须对其进行进一步精制。四、毒性 泊洛沙姆具有很高的安全性，其毒性低、无刺激过敏性、无抗原性、生物相容性好、化学性质稳定、不易引起溶血。泊洛沙姆188的大鼠口服LD50为9.4g/kg，大鼠静脉注射LD50为7.5g/kg，3小鼠口服LD50为15g/kg，小鼠静脉注射LD50为7.7g/kg4。泊洛沙姆188在体内不被代谢，以原形由肾脏排出。在人类，静脉滴注泊洛沙姆188一小时后血药浓度达到最高，然后保持在平稳状态。5五、在医药领域中的常见应用1 作为乳化剂泊洛沙姆是目前使用在静脉乳剂中唯一合成的乳化剂，其中泊洛沙姆188具有最佳乳化性能和安全性，是一种O/W型乳化剂，常用浓度为0.3%。泊洛沙姆188常与磷脂合用，形成稳定的乳化膜，以稳定乳剂和脂质纳米粒等给药系统的两相界面。6 以泊洛沙姆188为乳化剂的乳剂，经热压灭菌，乳剂物理稳定性将受到一定程度的影响。但泊洛沙姆188不一定使含药乳剂的制剂学性质提高。如王浩等人对以泊洛沙姆188为助乳化剂制备双氯芬酸钠亚微乳的研究中表明：相对于添加了泊洛沙姆188的双氯芬酸钠脂肪亚微乳处方，未添加改乳化剂的处方具有更好的制剂学性质。72 作为增溶剂 作为非离子型表面活性剂，泊洛沙姆188可以通过形成胶束增加难溶性药物的溶解度，其临界胶束浓度（CMC）经徐珊珊等人测定为1.6%1.7%,即1.7410-31.8510-3mol/l，文献中试验所测定值为1.2510-3mol/l。8在地西泮注射液中加入泊洛沙姆188，可以显著降低由于地西泮注射液接触血液后结晶产生沉淀而引起的血栓性静脉炎。但是其对薄荷脑的增溶效果不如聚氧乙烯氢化蓖麻油和吐温-80。9泊洛沙姆188在植物化学中也有一定的应用。根据陶月红等人的研究表明：泊洛沙姆188对脂溶性化感物质阿魏酸、香草醛的增溶效果良好，在安全浓度范围内不但可以使阿魏酸、香草醛完全溶于水中，雨水形成稳定的体系，在实验过程中不沉淀、不析出，满足准确定量考察化感物质的活性的需要；而且因其具有较高的安全性，在较广的浓度范围内不会对受体植物产生影响，因此可以避免试验中因添加助溶剂而产生假阳性结果现象的产生。10 3增加药物溶出度 固体型号的产品可以作为固体分散体的载体。在固体分散体中，泊洛沙姆188提高了药物的润湿性，提高了内在溶解度，从而改变药物内在溶出速率。11如以溶剂-熔融法制备泊洛沙姆188为载体的环孢素（CsA）固体分散体，药物溶解度和溶出度随着F68的比例增加而增大，固体分散体和物理混合物60分钟的累积溶出百分率分别为99.32%和75.41%，且二者无相互作用。12但单独使用泊洛沙姆188对于吲哚美辛胶囊剂的溶出速率不如单独使用PEG-10000，当二者与PVP-k30以1：1：1的比例混合后，溶出速度优于任一载体单独使用。13 采用熔融或溶剂法制备固体分散剂，可大大提高难溶性药物口服制剂的溶出速率和生物利用度，是比较理想的速效固体分散剂得载体。例如以泊洛沙姆188为载体制备多烯紫杉醇固体分散体，可以显著提高多烯紫杉醇的溶出度，且随着载体量的增大其溶出加快。同时试验表明在给大鼠口服给药后，多烯紫杉醇的生物利用有了很大程度的提高，但机制并不明确。14泊洛沙姆188为载体制备的番茄红素15、姜黄素16、尼群地平17、奥沙普秦18也可见相似的现象。4 作为基质 高分子量的亲水性泊洛沙姆水溶性栓剂、亲水性软膏、凝胶、滴丸剂等的基质材料。在口服制剂中，主要利用水溶性泊洛沙姆作为增溶剂及乳化剂。其增加药物的溶出速度和体内吸收的作用可能是泊洛沙姆润湿、增溶以及减缓胃肠蠕动、延长吸收时间的综合作用结果。5 在液体药剂中作为增稠剂、分散剂、助悬剂，还可以用作为蛋白质分离的沉淀剂以及消泡剂等。6 作为吸收促进剂 一方面由于泊洛沙姆188使肠道蠕动变慢，药物在胃肠道滞留的时间增长，吸收增加，从而能提高口服制剂的生物利用度。另一方面，其与皮肤相容性佳，增加皮肤通透眭，可以促进外用药制剂的吸收。19浓度为5的泊洛沙姆188可有效改善淋巴卡维地洛固体脂质纳米粒的吸收，从而提高其口服生物利用度。206 在医学方面用途 洛沙姆188可以抑制血栓的形成、影响血液流变学的活动，细胞膜密封，吞噬细胞的活化（刺激的吞噬功能和超负离子产生）和中性粒细胞脱颗粒、5 预防成年人骨骼肌坏死。泊洛沙姆188还可以治疗脑损伤：研究表明泊洛沙姆188可以减少大鼠由于试验性脑损伤所引起的炎症及组织损伤，在其他试验模型中也有证据表明其可以对抗组织损伤。其保护机制可能涉及表面活性剂对氧化的应激性和炎症反应的影响。21此外泊洛沙姆188还可以提高细胞存活率。研究证明静脉注射单一剂量的泊洛沙姆188可以通过建立完整的循环从而有效的恢复受损的组织。洛沙姆188 可以稳定由于多种原因引起的细胞膜缺陷。22另外SANDRA B. CADICHON等人对大鼠的研究表明单剂量的泊洛沙姆188可以对抗出血后早期神经元损伤，但对长期出血所导致的神经元损伤没有效果。但是每天给予泊洛沙姆188可能可以产生长期、有效的神经元保护作用。23其机制可能与泊洛沙姆188 可抑制NF-B mRNA 的表达有关。24六、结论 泊洛沙姆188具有优良的性能，良好的安全性，会在今后得到更好的发展。参考文献1 国家药典委员会中华人民共和国药典：二部北京：化学工业出版社，2005：9039042 吴刚. 泊洛沙姆188（Poloxamer188）对神经细胞保护作用的试验研究. 汕头大学硕士学位论文 . 20083 刘红霞. 药用辅料速查手册. 北京：化学工业出版社，2007：1964 崔福德. 药剂学（第6版）. 北京：人民卫生出版社，2008：2685 Safety Assessment of Poloxamers 101, 105, 108, 122, 123,124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234,235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401,402, 403, and 407, Poloxamer 105 Benzoate, and Poloxamer 182 Dibenzoate as Used in Cosmetics. 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