红曲药理研究进展.doc

红曲药理研究进展（2003-2014年）红曲是迄今为止发现的同时具备降血脂、降血压和降血糖 3 种功能的天然食品；红曲可同时降低TC、LDL-C和升高HDL-C,从而起到综合降脂作用，降酯效果和毒副作用皆优于对血脂异常疗效确切的他汀类西药洛伐他汀。还具有抗肿瘤、抗疲劳、预防骨质疏松、增强免疫力等广泛的药理作用； 功能红曲各种潜在的治疗保健应用价值正逐步被人们研究开发，经多年临床验证发现了除降脂外，红曲对心血管的多种有益作用，保护心肌和内皮细胞、改善动脉硬化和心肌重构、 改善心脏舒张功能，具有高效、低毒、安全的特点，已被证实在心血管疾病的一级、二级预防中均可获益；对于维护血管健康、减少心血管事件的发生、发展均具有重要意义，对冠心病的二级预防已具开创性的里程碑意义。一、红曲概述红曲（monascus），亦名红曲米，它用红曲霉菌接种于大米发酵而成 , 是由红曲霉代谢产物和发酵后剩余大米降解物的总称，是一种食疗兼备的传统中药。红曲最早发明于中国 ,已有一千多年的生产和应用历史 ,是中国及周边国家特有的大米发酵传统产品，自古至今就是一个具有药用和食用价值的典型代表。食品上主要用于腐乳、红酒、鱼等食品的发酵呈色，而其药用功能在本草纲目和中国医学大辞典中早有记载，本草纲目中记载了红曲的药用价值:“消食活血、健脾燥胃、治赤白痢下水谷。酿酒，破血行药势，杀山岚瘴气，治打扑伤，治安人血，气通乃产后恶血不尽，擂酒饮之良”。主治产后恶露不净、痪滞腹痛、食积饱胀、赤白下痢、跌打损伤等症。法国学者van Tieghem在1884年建立了红曲菌属的分类。在分类上，红曲霉属真菌界，红曲菌科，红曲霉属。目前，美国培养物物种保藏中心(ATCC)已有 58个红曲菌株。大部分红曲菌株属于3种:丛毛红曲霉，紫色红曲霉及安卡红曲霉。现代研究表明，红曲中次生代谢物含有：莫那克林Monacolin系列(K,J,L,M,X)，一氨基丁酸、氨基葡萄糖、卵磷脂、类黄酮、不饱和脂肪酸等功能成分。因为大米中除了大量淀粉外，还含有大量蛋白质、脂肪等可代谢物，在红曲霉菌所含各种酶的作用下，同时还会产生多种必需氨基酸、不饱和脂肪酸，各种活性酶与糖等有利于人体健康的成分。其成分的多样性，决定了其多系统、多靶点作用的特点。然而红曲的医用、药用价值却是在近几十年来的研究中才被真正挖掘出来。1979年，日本学者远滕章教授从红曲霉的培养液中分离出一种能够强力抑制胆固醇合成的活性物质，命名为MonacolinK（莫纳可林K）后，引起了全世界科学家的关注。时隔1年，美国Albert等亦从土曲霉中发现了相似的物质，现称Lo-vastatin（洛伐他汀）。1985年Endo又相继从红曲中分离到MonacolinL，X，J，M、等类似物，它们都具有相同的基本结构，同时都具有很强的降低胆固醇的作用 。众多国内外学者在红曲霉代谢产物中不断挖掘生理活性物质，随着现代生物化学与药理学的发展，红曲的生物活性及药效不断被挖掘，红曲就是一种含有丰富的生物活性酶和多种生理活性物质，如红曲色素、 莫纳可林 k(Monacolin k) -洛伐他汀类化合物、- 胺基丁酸(GABA)、天然植物激素等生理活性成分。红曲是迄今为止发现的同时具备降血脂、降血压和降血糖三种功能的天然食品；后来的研究中还发现了多种Monacolin物质的有益作用，发现其对心肌和内皮细胞有抗炎症及保护作用、改善高血压早期亚临床靶器官损伤、改善心肌重构、 改善心脏舒张功能，已被证实在心血管疾病的一级、二级预防中均可获益；降脂外的多效性对于维护血管健康、减少心血管事件的发生、发展均具有重要意义。此外还具有抗肿瘤、抗疲劳、预防骨质疏松、增强免疫力等广泛的药理作用；预防老年痴呆和中风以及对肾脏免疫调节、抑制呼吸道病毒、促进对铁的吸收、防治贫血、预防和治疗胆结石、前列腺肥大等作用。红曲无任何毒副作用，天然、安全、有效, 具有极高的营养保健、药用价值。这一连串的发现引起了世界的轰动，掀起了红曲霉降酯类产物用于保健食品、药品原料，改善人们的身体健康，尤其是老年人的生活质量的研究热潮。二、红曲的降酯作用1红曲类降酯功能食品的研发背景随着全球经济建设的迅猛发展，导致环境的破坏和生态的恶化，食物安全和人类疾病健康，成为近年来世界关注的重要课题。在世界各国因各种常见病多发病死亡的人数中，除癌症居首以外，因高血脂发生心脑血管疾病而死亡的人数每年将近1700万，占死亡总人口的30%，其中中老年人群居多。我国高血压病，患病率18.8%，总人数近2亿人；血脂异常率18.6%达1.6亿人；全国成人超重率22.8%，总人数达2亿人，全国肥胖率7.1 %达6000多万人。三高症和超体重均和高血脂有关，所以世界卫生组织和各国政府主管部门，均非常重视降血脂药物的开发。发达国家大量开发脂肪代用品、糖代品投放市场。但这些只是减少热量摄入，起到预防血脂上升的作用。真正对高血脂即高胆固醇患者，不得不使用药物，至今国内外比较广泛使用的是他汀类药物，但长期服用他汀类药物，有一定毒副作用。为此研发低毒无毒具有降胆固醇功能的食品配料，亦是各国医药和功能食品部门研发的热点。高脂血症是各种原因导致的血浆中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和(或)低密度脂蛋白(LDL-C)过高和(或)高密度脂蛋白(HDL-C)过低的一种全身脂代谢异常。高脂血症是动脉粥样硬化、冠心病及脑血管病的重要独立危险因素；低密度脂蛋白胆固醇是发生心脑血管疾病的元凶；调节血脂水平对于防止心脏血管疾病及脑卒中具有重要意义。市场上有不少声称具有对降低血脂有辅助作用的产品，如碳水化合物中的膳食纤维、蛋白质类的某些肽、脂类中的共扼亚油酸等。这些产品对防止血脂上升均有一定的功效，但具有降胆固醇的功能食品配料，国内外市场宣传较多的有植物甾醇及其酯，以及我国市场传统的降血脂红曲。欧、美、日等发达国家，自1995年开始，陆续批准植物甾醇及其酯作为降胆固醇的功能配料。美国FDA发布的健康公告称:“植物甾醇phytosterol及酯，能通过降低血中胆固醇水平而有助于减少冠心病的危险。每天从膳食中摄入1.3 g植物甾醇或3.4g植物甾烷醇能达到明显降低胆固醇的作用”。欧盟于2002年再次确认植物甾醇及其酯Benecol，降低血中胆固醇的功能。至今欧美各国市场添加植物甾醇及其酯的功能食品名目繁多，例如酸奶、乳制品、甜点、饮料等，日本市场还有不少添加植物甾醇的人造黄油、蛋黄酱、调味汁等。但应指出:临床和社会追踪表明，植物甾醇及其酯降胆固醇确实效果明显，但只降低低密度胆固醇，对高密度胆固醇不起作用。此外对甘油三酯的功效未见报道。目前公认的西药他汀类对血脂异常疗效确切,它能够有效降低总胆固醇 (TC),稳定和逆转动脉粥样硬化斑块,减少冠心病及脑卒中的发生。但长期用药所引起的肝肾损害、横纹肌溶解、停药反跳等副作用仍是困扰临床的难题,且有研究提示其副作用随着剂量的增加更为显著。我国高脂血症患者人口基数大，增长速度快，防治高脂血症也就成为势在必行的工作，开发降血脂保健食品，变治病为防病，是今后保健食品的一个重要发展方向。红曲是首先发现并研究的具有降脂作用的中药,红曲疗效显著，无毒副作用，耐受性好，在食品及传统中药领域已有近千年的应用历史，因而，红曲具有极大的开发和推广价值。近年来诸多研究表明, 红曲其具有显著的调脂作用及抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化等作用,与化学合成的他汀类药物如氟伐他汀、阿托伐他汀等相比有综合降脂作用强、安全性好、易于被广大群众接受等特点,故被称为天然的中药他汀。红曲因其含有高活性的降脂化合物洛伐他汀而成为中药降脂复方药物的主要成分。中成药红曲-天然他汀品种众多,近年来尤以对血脂康、脂必泰的研究为多。2.红曲降脂作用机理红曲含有十余种他汀类似物(Monacolin K、M、X等),又以Mona-colin K的活性最强。其有效降脂成分即活性物质 (Monacolin K,又称lovastatin洛伐他汀),系他汀同系物。Monacolin K有酸式和内酯式两种形式,酸式可以直接被人体吸收,并在体内发挥主要的降脂作用，是重要的调节血脂的功能因子。1985年，美国科学家Goldstein和 Brown进一步找出了 monacolin-k抑制胆固醇合成的作用机理，并因此获得诺贝尔奖，红曲米也由此名声大噪。2.1 降低内源性胆固醇的合成红曲降脂作用主要是减少内源性脂质的合成，减少外源性脂质的吸收(主要是减少胆固醇的吸收)，促进脂质的转运和排泄，升高高密度脂蛋白胆固醇或血清载脂蛋白，利于脂质的转运和排泄。人体内只有1/3的总胆固醇来源于食物，其余2/3由肝脏和小肠合成。在胆固醇的合成过程中，约有25种酶参加反应，最为关键的一步是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）在其还原酶作用下生成甲羟戊酸（MVA），然后经一系列步骤合成胆固醇及其他产物。HMG-CoA还原酶是胆固醇代谢合成途径的限速酶, 红曲中的Monacolin K及其类似物对HMG-CoA还原酶具有高效特异性抑制作用，它能竞争性地与HMG-CoA还原酶进行结合,使其活性降低,从而抑制胆固醇的合成；同时,通过增高载脂蛋白B、E(apoB、E)受体活性而降低含有LDL-C (低密度脂蛋白)、IDL-C (中密度脂蛋白)及VLDL-C (极低密度脂蛋白)的血浆脂蛋白浓度,从而有效降低血液中TC水平,进一步使肝细胞内总胆固醇 (TC)水平下降；并升高HDL-C (高密度脂蛋白)的浓度。2.2 加快胆固醇分解代谢、调节载脂蛋白质人体内有80%的LDL是通过细胞表面的LDL受体清除的，该受体的合成速度与细胞内胆固醇的含量成反比关系。红曲中Monacolin 类化合物具有高度的肝脏选择性 ,在肝脏浓度明显高于其它组织。MonacolinK因为能有效抑制胆固醇的合成，所以大大降低了肝细胞中胆固醇的浓度，从而刺激增加了肝细胞中的LDL受体并代偿性增高LDL受体活性，进一步加快了LDL的分解代谢，促进血浆中LDL-C的清除,从而降低血浆中的LDL水平。红曲中还富含多不饱和脂肪酸，可刺激肝脏LDL受体,增加受体数量及与 LDL的亲和力 ,增加受体的机动性 ,使TC水平下降并使HDL的含量增高。载脂蛋白质是血浆脂蛋白中的蛋白质,其基本功能是运载脂类。当载脂蛋白质APO 1和APO 水平异常时，脂代谢过程的关键酶就失去活性，从而导致脂代谢紊乱。实验表明MonacolinK类化合物可降低高脂血症患者的APO I水平，升高其APO 水平，纠正脂代谢紊乱，从而起到调节血脂的作用。MonacolinK还具有抑制LDL和LDL中脱辅基蛋白Apo-100的合成作用，降低甘油三酯、脂蛋白等物质的合成和分泌，从而降低血脂。3.红曲降酯效果和毒副作用皆优于洛伐他汀Goldstein和Brown教授的研究表明，monacolin-k只是一种前体药物，它本身无活性，需经人体产生的羧基酯酶水解改变结构，变成有活性的物质Mevinolinic Acid（酸式莫纳可林K），才能发挥降脂作用。但人体产生的羟基酯酶至少有3种，且产生的能力也存在较大的个体差异，这就决定了洛伐他汀在不同病人身上药效的差异性 。现今红曲广泛用于药物、保健品和各种食品，并以食物补充剂出口欧美。研究证明，莫纳可林K的化学结构，相同于洛伐他汀，但应该说明，红曲的调节血脂和降血压作用，与国外纯洛伐他汀化合物的成分及性质完全不同。洛伐他汀对降胆固醇作用明显，但对甘油三酯无作用。我国祖先留下的红曲，确是一种理想的降胆固醇的功能配料，因为它不仅降低低密度胆固醇，且可降低甘油三酯，并升高高密度胆固醇，优于其他任何降胆固醇的功能配料。红曲的调节血脂功能不仅仅是莫纳可林K的作用，而是麦角甾醇、豆甾醇等复合物多因子的共同增效结果。Monacolin K包括酸型和内酯型两种成分。Monacolin-k的酸式结构（也称开环结构）是最天然的降脂物质，天然红曲中的Monacolin K多为酸式，其酸式结构与体内HMG-CoA更为接近，它无需体内的羟基酸酯酶参与水解，可以直接被人体吸收，直接发挥作用而减少了肝、肾的负担，可同时降低TC、LDL-C和升高HDL-C,从而起到综合降脂作用，具有高效、低毒、安全的特点。红曲在治疗高血脂方面有独特疗效，尤其具有优先降低对动脉粥样硬化作用明显的LDL（低密度脂蛋白）胆固醇的作用；也可用来治疗糖尿病性高血脂症而不影响耐糖量，这是这类活性物质药理的一大特点。所以红曲中的莫纳可林K Monacolin K是目前世界医学界公认的降低人胆固醇的理想药物，（人体血液中 Moancolin K含量达到 1-5 ug/L时就具有降低胆固醇的功效），且红曲没有他汀类药物的副作用,降酯效果和毒副作用皆优于美国默克公司开发的药物Lovastatin（洛伐他汀）。药理研究表明:在洛伐他汀等剂量的情况下，红曲的降脂效果比洛伐他汀化学药品更好，并且没有副作用，红曲对于轻中度增高的高脂血症患者是一个安全而有效的选择。红曲降低胆固醇的作用不能仅仅用洛伐他汀来解释,可能与其含有的其他 Monacolins成分和其他具有调节血脂功效的有效成分协同作用有关。因此，把红曲的降脂作用完全归功于洛伐他汀并不科学，目前红曲的国家药品标准以洛伐他汀的含量作为产品质量及降脂效果的评价指标，没有达到全面客观评价红曲降脂作用的目的，因此，有必要深入探究红曲的活性成分，充分认识红曲优良的降血脂功效。由于提取工艺的原因，市场上现有的各种红曲类的调脂药中Monacolin-k的酸式结构含量都很难保证，而且我国的药典中也还未制定关于酸式结构的检测标准。市场上流行的降脂药，以含洛伐他汀的多见，因为Monacolin-k的酸式结构在后期的提取高温浓缩过程中会转化成闭环的内酯结构即洛伐他汀。4.红曲抗肥胖Jeon等研究了红曲提取物对3T3L1脂肪细胞分化的影响。结果表明:红曲提取物剂量依赖性地降低3磷酸甘油脱氢酶(GPDH，脂肪形成的一个标志)的活性及脂肪积累。而且，显著降低两个关键脂肪形成转录因子的mRNA水平。红曲提取物还显著降低脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(aP2)及瘦蛋白(leptin)的基因表达。这些结果表明，红曲的脂肪细胞分化作用是通过下调脂肪形成转录因子及其他特异性基因表达实现的。Chen等的研究表明，红曲水提取物和乙醇提取物均抑制3T3L1前脂肪细胞的增殖和分化。红曲水提取物可以提高成熟脂肪细胞中脂肪分解活性， 但并不影响肝素释放脂蛋白脂解酶的活性。为了进一步证实红曲的抗肥胖效果进行了动物实验。高脂肪组Wistar大鼠饲料中添加红曲，喂饲6周之后，高脂肪组的体质量增加幅度及脂肪颗粒比对照组少。另一方面，红曲添加组的总胆固醇、 LDL 胆固醇、LDL/HDL的比例及胰岛素浓度明显降低，此外，2%(W/W)的红曲组大鼠的HDL胆固醇的血中浓度明显增加。这些研究表明，红曲可以防止体脂肪积累而且改善血脂异常，而且其抗肥胖效果主要归于红曲的脂肪分解作用及轻微的厌食效能。5.红曲降脂疗效研究评价日本于1979年报道，红曲提取物动物试验结果说明，不仅能降低胆固醇，而且对导致动脉硬化的低密度胆固醇有优先降低的作用。德国在1981年也发表了红曲提取物的同样结论，并指出还能降低甘油三酯。2006年提7月罗马召开的第14届国际动脉粥样硬化疾病研讨会上报告了第一次在欧洲人群中进行的红曲降脂研究。本研究采用随机、双盲、安慰剂对照、前瞻性方法,旨在评价特制红曲的疗效及对心血管疾病危险的作用。结果显示,治疗 6 周后特制红曲组 TC 降低 17.4%,LDL-C降22.7%,apoB降低20.2%。安全性资料显示,两组患者无严重不良反应,治疗前后的肌酶和肝酶均无明显变化。该研究表明,红曲可显著降低动脉硬化主要危险因素,使LDL-C降低20%以上，红曲还可用于一些使用他汀类药物出现不良反应的患者。在降低胆固醇水平相当的情况下,红曲中洛伐他汀含量明显低于纯品洛伐他汀。特制红曲由于含有天然复合他汀等多种成分而具有降脂疗效。挪威奥斯陆大学附属医院最近完成的一项研究表明，我国红曲在欧洲调脂研究取得突破，血脂康HypoCol，对于轻度高胆固醇血症患者和对他汀类西药有副作用的患者有非常好的疗效，其降脂疗效与世界公认的他汀类药物相当。这一研究标志着我国红曲产品在欧洲人群中的调脂研究实现了“零的突破”。血脂康也成为欧洲市场上第一个拥有临床证明的红曲产品。以红曲为主要成分的药品已成为市场份额最大的降血脂天然药物。他汀类药物用于冠心病二级预防的价值无可争议。与此同时，他汀类药物引起的不良反应也备受关注。他汀不耐受患者转换红曲制剂治疗后临床疗效及安全性逐渐被临床验证。2011年4月初，在美国新奥尔良召开的第60届美国心脏病学会年会上国外专家对红曲尤其在调节血脂方面的研究具有浓厚兴趣。对于如何处理血脂异常患者因对他汀类药物不耐受而发生的肌痛乃至更为严重的肌溶解，目前临床上还没有相关共识。许多不能耐受他汀治疗的患者选择了其他的降脂治疗，包括红曲制剂。来自宾夕法尼亚大学医学院的研究“关于红曲在他汀不耐受人群中的研究报告”发现，红曲对于不耐受他汀类药物的患者来说，可能是一种很好的替代品。研究纳入了62例高脂血症患者，曾因为肌痛停用他汀。将其随机分入红曲制剂治疗组和安慰剂对照组，12周后，治疗组LDL-C和胆固醇显著降低，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高不明显，TG降低但没有显著差异，对红曲的耐受良好。患者服用的红曲制剂中，洛伐他汀只有6mg，远远低于标准2040mg剂量，而LDL-C降低的效果却非常好，这可能因为红曲制剂中含有莫纳可林(monacolin)K，一种天然的洛伐他汀，同时还有其他monacolin类物质，它们在降低LDL-C同时又不会引起肌痛。对他汀类药物不能耐受的高血脂症患者来说，红曲制剂(血脂康)可能成为一种新选择。三、红曲的降压作用1.高血压与高血脂的密切关系高血压与高血脂存在密切关系,都是多种心脑血管疾病的危险因素。血脂异常可影响动脉弹性功能和结构而致动脉弹性减退,可引起收缩压增高,舒张压降低, 脉压增大；血脂异常可引起血管内皮功能障碍,一氧化氮(NO)生成受损,影响血管舒缩功能；还可使交感神经功能和血管紧张素(Ang)增加,导致高血压；脂质在血管内皮沉积,引起动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病和周围血管病,可见血脂异常是动脉粥硬化最重要的危险因素。因此,纠正血脂代谢紊乱对改善血管内皮功能和降压无疑是有益的。红曲类的降脂效果已得到确认,其在治疗过程中对血压影响的观察近年来研究也逐渐增多。2.良好的降压功能及稳定血压的作用已有报道,在合并高脂血症的高血压患者中加用他汀类药物可以起到协同降压的作用。1987年.，小滨靖弘等研究发现红曲具有良好的降低血压作用，日本国立营养研究曾进行了将红曲培养物添加到饲料的动物实验，发现添加红曲培养物的饲料可使患有先天高血压症老鼠的血压下降。临床试验的结果也证实了每天服用9g红曲有较好的降压效果，而且呈现良好的量效关系。InoueK1995年用提取的红曲研究了对降血压的作用。为了调查红曲抗高血压的作用效果，对轻微症状高血压志愿者，3种不同方法使用红曲饮品。在入院患者的2周使用试验；对于定期去医院的高血压患者1个月的使用试验；对于定期去医院的长期服用（6个月）的使用试验；收缩压、舒张压都明显下降（p0.05）。长期服用组血清总胆固醇也有所下降。对于没有服用红曲的对照患者，6个月的观察中没有得到以上的效果。上述研究结果发表在JpnJNutr,1995上。明确证实红曲提取物对高血压患者的血压和血清总胆固醇都有改善的作用。还有研究发现红曲还可作血压升高剂,对血压有双重控制作用。日本的八重垣公司已申请了调节血压”特”字食品。主要原料就是红曲提取物,在高血压维持期均有明显降血压作用。近年来很多人体和多种动物模型的研究结果表明，红曲有良好的降压功能及稳定血压的作用；在合并高脂血症的高血压患者中加用红曲他汀类药物可以起到协同降压的作用。（附红曲降血压的相关研究摘要24篇）。在降压过程中,血压控制不良、血压达标率低仍然是目前高血压治疗中面临的棘手问题,除了几种不同类型的降压药物联合治疗外,如何在高血压治疗中获取更高的达标率一直是研究者探索的问题。心血管病治疗药物“血脂康”的原料就是红曲米的提取物。已证实它是一种有效的降血脂药物，还证实具有良好的降压功能，协同降压药运用可增强降血压效果，提高血压达标率。解放军总医院观测血脂康对血压控制状态是否产生有益效果，120例血脂正常或轻度升高的高血压病患者,随机分至血脂康组及硝苯地平缓释片对照组.结果血脂康组可显著降低收缩压、舒张压水平,缩小脉压，血压达标率增加；单独硝苯地平缓释片治疗能显著降低收缩压及舒张压,但在缩小脉压的幅度上并无明显改善；发现联合血脂康治疗能够取得较硝苯地平缓释片单独治疗更有效的降压效果,尤其在降低收缩压及缩小脉压方面。还有如氨氯地平联合红曲提取物降血压作用优于单纯用氨氯地平,且具有调脂作用；长期使用血脂康可显著增强氨氯地平降血压效果；联合血脂康治疗能够取得较尼非地平单独治疗更有效的降压效果,尤其在缩小脉压方面；轻、中度原发性高血压患者采用复方缬沙坦联合血脂康治疗,降压效果和达标率均优于单用缬沙坦等研究。一般认为，一些具有降压功能的生物活性物质，多数是通过内皮细胞和血管平滑肌释放NO和前列腺环素（PGI）及阻断钙通道,促使血管舒张而实现降压。韩国学者Rhyu等的研究提示红曲通过刺激血管内皮细胞产生NO，使血管舒张而引起降压。北京联合大学发现在使血管收缩后,加入红曲可明显舒张血管，这一舒张血管作用与血管内皮完整度无关。 这些结果表明红曲可抑制细胞膜钙通道,红曲主要是对细胞外钙内流的抑制，而对细胞内钙的释放则没有影响。红曲降压的血管机制研究表明，红曲可通过刺激平滑肌细胞产生NO和抑制钙通道而引起血管舒张，这可能是其降血 压的主要血管机制。红曲的降压途径可能是多方面的，在RHR上可能主要通过抑制肺血管紧张素转化酶(ACE)、降低血浆内皮素(ET) 和升高血浆降钙素基因相关肽(CGRP)；抑制钠水潴留降低血容量起到降压作用。实验分析曾认为红曲提取物降低血压作用的活性成分为红曲所产生的氨基酸(GABA)，世界各地的科学家已开始对GABA 进行广泛而深入的研究。分析红曲的降压成分，金宗濂等及北京联合大学研究指出了红曲米中的 氨基酸对ACE并没有抑制活性，不是唯一的降压因子，红曲主要成分为天然复合他汀,并含有多种必需氨基酸和多种不饱和脂肪酸、少量类黄酮、麦角甾醇及卵磷脂、微量元素等,红曲中有其他降压的功能成分或增效因子，红曲降压是多成分、 多机制联合作用的结果。总之,在血脂偏高或正常的高血压患者降压治疗中应用红曲治疗可以起到叠加有益效应，提高降压效果和血压达标率。2. 保护、改善血管内皮功能从原发性高血压发展到心血管事件是一个相对漫长的过程，如果能从高血压病理生理改变的起始阶段及时给予综合控制，早期改善高血压所致的动脉硬化，对减少心脑血管疾病的发病率及死亡率将起到积极的作用。血管内皮细胞功能紊乱是血管病变的基础，是血管病变进展到动脉硬化的主要诱因。内皮功能异常是高血压与高血脂两者之间相互影响的一个重要环节。已有动物试验、临床研究观察到血脂康对高TG所致的血管内皮损伤具有较好的修复作用。血脂康能显著降低实验性高脂血症大鼠血TC、TG；降低调节心血管功能的重要因子-内皮素ET水平,显著升高内皮功能的血清学指标NO水平。血脂康联合常规降压药物对血脂正常的原发性高血压患者治疗, NO水平显著升高、ET以及介入免疫及炎症反应的炎性因子hs-CRP、IL-1、TNF-明显降低。提示原发性高血压患者在控制血压达标的基础上,联合应用血脂康能够进一步改善内皮功能、抑制异常炎性激活,可能使原发性高血压患者从中获取降压外的效益。高脂血症患者应用血脂康治疗8周后,血脂异常明显改善, 内皮依赖性血流介导的舒张反应(FMD)明显提高,血清NO水平升高,血浆ET水平降低,说明中药他汀血脂康不仅可降低高脂血症患者血脂水平,还可改善血管内皮功能。降压协同血脂康降脂治疗能降低动态脉压(24 hPP)和脉压指数(PPI), 改善内皮功能及动脉弹性,并且能提高降压药物对收缩及舒张压平滑指数SI的疗效。红曲类通过抑制脂质过氧化而有保护血管内皮的作用; TG、LDL-C 水平降低, 抑制内皮素(ET) 产生；增加NO合成与释放； HDL-C 增加可刺激内皮细胞分泌最有效的血管扩张和抑制血小板聚集的前列环素(PG2) 生成；不利高凝和炎症状态形成,减轻动脉粥样硬化斑块的“炎症性反应”；减轻作为动脉粥样硬化病理过程中早期改变的内皮细胞损伤, 改善内皮功能和大动脉僵硬性；同时还有调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能的作用。有报道应用血脂康协同降压治疗能影响动态血压及血压变异性(BPV)，进一步降低24h动态脉压(24hPP)和24h平均收缩压(24hSBP)、BPV。血脂康组可显著降低收缩压、舒张压水平,缩小脉压，血压达标率增加；降低TC及LDL一c；丙二醛、型胶原羧基端前肽及C反应蛋白的水平显著降低，改善了高血压患者的应激及炎症反应状态。研究结果显示,在血脂正常或轻度升高的高血压患者中,加用血脂康可以减轻抗氧化负荷,减弱炎症反应、改善心肌纤维化相关指标,进而改善内皮细胞功能,提高血压达标率。反映血脂康可以使高血压患者氧自由基形成减少,即脂质氧化反应减弱。一方面血压的降低可以使各器官的氧自由基产生减少；另一方面也可能与血脂康中红曲所具有的降脂外调节肠道益生菌群,减少肠道代谢毒素从而使机体氧自由基减少有关,这一点尤其值得进一步探讨。综上所述红曲类降脂与缓解临床症状疗效肯定,安全有效,且具有保护、改善血管内皮等作用，从而减缓血管病变的进展，改善高血压所致的动脉硬化，维护血管健康。3.改善高血压早期亚临床靶器官损伤高血压早期以动脉僵硬度增加为主要特点,他汀类药物已被证实在心血管疾病的一级、二级预防中均可获益。除了有效改善血脂谱，他汀类药物降脂外的多效性对于维护血管健康、减少心血管事件的发生、发展均具有重要意义。血脂康胶囊是由红曲和大米发酵而成的天然调脂药，对于血脂康能否改善原发性高血压患者早期血管病变，尤其是对于动脉僵硬度的影响，入选100例血流动力学稳定，并排除冠心病、糖尿病的原发性高血压伴血脂正常或轻度异常患者，进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究。疗程为6个月，结果血脂康组治疗后收缩压、脉压、部分动脉僵硬度参数均显著降低，TG、TC及LDL-C水平显著降低，HDL-C水平显著升高。证实血脂康可以改善原发性高血压患者动脉僵硬度，其作用机制可能通过血脂康调脂外作用如抗炎、减少细胞外基质降解等途径来完成，与血脂康降低LDL-C、升高HDL-C作用无关。表明血脂康能够改善原发性高血压患者早期血管病变，尤其是对于动脉僵硬度的影响，血脂康可以阻止或逆转高血压患者早期亚临床靶器官损伤。血脂康能够显著下调原发性高血压不同合并症患者的炎症反应指标hs-CRP、IL-6和血压水平,提示联合应用降压药物和血脂康对于原发性高血压患者可能更为有益。这可能与血脂康治疗后血清NO水平的提高、单核细胞与内皮细胞的粘附率的降低,炎症反应减弱等从而使内皮细胞功能改善、动脉僵硬度改善等有关。因此,推测血脂康对血管内皮功能的改善和降低动脉僵硬度是脉压降低的主要因素之一。血脂康胶囊显著改善血脂正常的高血压患者动脉弹性,体现了中药多位点、多靶点作用的优势。4. 改善心肌重构、 改善心脏舒张功能血压波动和靶器官损害是原发性高血压病病程中临床表现的两个方面。其中，心室构型的改变和舒张功能障碍是高血压性心脏损害的外在表现，为心血管病的独立危险因素，心脏舒张功能异常是原发性高血压患者最主要的临床特征之一。原发性高血压患者心肌处在长期的超负荷状态，在其他促生长物质影响等多种因素作用下可以产生不同程度的心肌重构,包括了心脏形态学的改变，其最主要的病理特征为心肌细胞肥大、心肌组织纤维化等严重影响了局部心肌舒张功能,从而导致整体舒张功能的减低，最终发展为心力衰竭，改善舒张功能已成为高血压治疗过程中的重要环节。在降压药物中,钙离子拮抗剂抑制心肌重构的作用不明显,但是血管紧张素转化酶抑制剂ACEI、醛固酮拮抗剂安体舒通等通过抑制心肌重构可以显著改善舒张功能。体外细胞培养及动物试验均表明:他汀类药物有可能改善心肌重构, 观察血脂康对高血压患者血压及左心室重塑的影响。结果药物治疗4个月后, 血脂康组血压及左室质量指数LVMI显著低于对照组，血脂康可通过改善血管内皮功能、抑制左心室心肌细胞肥大及降低血压,达到影响高血压患者左心室重塑的作用。作为中药红曲精炼而成的高效调脂药物血脂康对高血压患者的心脏舒张功能的影响也在最近得到证实。许多研究表明:血清（型前胶原羧基端肽）PIP浓度与心肌局部胶原合成的程度显著相关。因此,通过测定血清PIP的水平可以估测心肌纤维化的程度。对100例高血压患者加用血脂康可以使心肌纤维化的相关指标（型前胶原羧基端肽）改善、血压降低、进而改善左室舒张功能。还有研究显示:高血压患者血清PIP水平轻度增高,而血脂康治疗在降压的同时, 还能够降低血清PIP水平，预示高血压患者心肌纤维化指标的改善。推测血脂康有可能通过血压的降低,尤其是脉压的降低,以及抑制胶原合成改善左心室舒张功能。高血压患者加用血脂康会起到协同降压，降低氧化负荷，减轻炎症的作用；可以改善心脏左室局部及整体舒张功能，而这一作用可能独立于其调脂作用， 5. 对冠心病二级预防安全有效红曲类药物的降脂、降压作用及对多种心脑血管作用机制的多效性，对于维护血管健康、减少心血管事件的发生、发展均具有重要意义。有关研究表明:血脂康能够有效地减轻脂质过氧化和炎性反应,改善心肌纤维化血清学指标,在血脂正常或轻度增高的高血压患者降压治疗中能起到叠加有益的效应,从而提高降压治疗的达标率。C反应蛋白（CRP）是机体非特异性免疫机制的一部分，作为炎症标志物参与了局部或全身的动脉粥样硬化过程,体内CRP水平升高被认为是冠心病的危险因素。已有研究表明他汀类可降低CRP,而应用血脂康后,不同病情的冠心病患者,其血清中CRP的水平均显著下降,且随着时间的延长下降的程度越明显,表明中药他汀血脂康具有较好的降低-CRP水平的作用,从而有效地保护血管,改善冠心病患者的预后。美国心脏病学杂志报道，美国宾夕法尼亚州费城托马斯杰佛逊大学心血管病预防计划主任卡普齐博士主持了由中国医学科学院阜外医院等66家医疗机构共同承担的国家九五攻关课题血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究，在中国五年追踪5000名心脏病病人，血脂康组使冠心病患者再次发生心肌梗死的相对危险降低60.8%，发生冠心病死亡的相对危险降低30.1%。红曲可降低心脏病死亡率，服用“血脂康”胶囊者死于心脏病的几率降低了 1/3，死于癌症的几率则降低了 2/3。冠心病合并糖尿病患者的各类临床事件的发生率远高于无糖尿病史的冠心病患者。中药他汀血脂康对糖尿病人群冠心病二级预防安全有效。冠心病合并高血压患者的冠心病事件的发生率和总死亡率明显高于不合并高血压的患者。血脂康对冠心病合并高血压患者可有效改善脉压,减轻炎症反应。血脂康对冠心病合并高血压的二级预防安全有效。主持这次研究的美国宾夕法尼亚州费城托马斯杰佛逊大学心血管病预防计划主任卡普齐博士说：“我希望血脂康成为一种重要的治疗药，以防治心血管疾病。”科学家认为红曲的好处比备受赞赏的降胆固醇药“他汀”还要多，其药效比西药他汀还要好，应当进一步跟进研究。临床验证结果：对4870例冠心病患者进行最长达7年、平均达4年多的跟踪研究，最终结果显示，服用功能红曲的患者非致死性心梗及致死性心梗的发生率、总死亡率都有明显降低，与对照组相比有显著差异，即可使冠心病事件危险下降45. O，死亡危险下降31O，再次发生非致死性心肌梗死的危险降低 608，总死亡率下降33O，对心脑血管疾病有效率达 986，而且至今未发现有临床意义的毒副作用。国内心血管领域的专家对这项研究给予了极高的评价，认为它在整个医药领域具有开创性和里程碑意义。四、红曲降血糖作用研究发现红曲霉的某些种类还可产生降低血糖值的生理活性物质，能有效预防和治疗糖尿病等。1987年小滨靖弘等研究发现红曲具有降低血糖的作用。山内等在进行红曲菌培养物降低动物血清胆固醇的同时发现所有试验兔子在进食红曲饲料后0.5h内血糖降低23%33%，而在1h后血糖量仍比对照下降了19%29%。Chen等利用810周龄的雄性Wistar大鼠，口服红曲粉90 min之后，发现血糖浓度剂量依赖性地降低。同时发现大鼠的血浆C肽(是一个胰岛素分泌指示因子)的浓度也升高了。进一步的机理研究结果表明， 红曲降血糖是通过增加神经末梢的乙酰胆碱释放来刺激胰腺细胞里的毒蕈碱M3受体(一种乙酰胆碱受体)，从而增加胰岛素的释放并导致血糖浓度的降低。Chang等对诱发的糖尿病模型大鼠，剂量依赖性地口服红曲结果减少血糖浓度。对正常大鼠静脉注射葡萄糖之后口服红曲，结果也抑制了血糖浓度的升高。所以利用红曲的增加胰岛素分泌作用，可以开发防止2型糖尿病的健康食品。Su等研究表明，对高果糖餐大鼠，每日3次口服红曲可以逆转血糖胰岛素指标的升高，这说明红曲可以改善胰岛素抵抗。对STZ诱发的糖尿病模型大鼠，口服红曲发现15d以后开始增加外源性胰岛素的反应。这些试验表明，红曲可以作为治疗胰岛素抵抗的辅助剂。经中国医学院阜外医院、北京医院、北京中医药大学、北京东直门医院、哈尔滨医科大学临床药理基地等单位324例用药8周临床疗效观察证明血脂康具有疗效确切的降脂作用同时，对于非胰岛素依赖性糖尿病患者也有肯定的疗效。血脂康对66例2型糖尿病(T2DM)患者血压、血脂、凝血和纤溶功能的影响研究，提示在对T2DM患者的治疗中,血脂康具有调脂和降压作用,有利于改善患者的高凝状态。高血压是严重危害人们健康的疾病之一。高胰岛素血症在高血压病人中不仅存在,且常是高血压病人伴发脂质代谢紊乱,糖耐量异常,肥胖等的原因之一。在对高血压病人进行降压治疗的同时,应当对其存在的脂质代谢紊乱进行治疗,以减少其并发症。近来报道,血脂康胶囊能促进血糖控制,增加胰岛素敏感性,其机制可能是多种不饱和脂肪酸抑制了甘油三酯和脂肪酸合成并加速其代谢而增加了胰岛细胞的胰岛素分沁或周围组织对胰岛素的敏感性。临床观察发现单纯降压、改善生活模式,应用血脂康胶囊治疗,8周后都能使高血压合并高胰岛素血症患者餐后2小时的胰岛素水平显著下降且应用血脂康组明显低于对照组,说明此红曲类调脂药物在降低总胆固醇,低密度脂蛋白,甘油三酯的同时,在不改变血糖水平的前题下,能够改善病人的高胰岛素血症,有助于改善合并代谢紊乱,高胰岛素血症的高血压患者的血浆胰岛素水平。五、红曲抗骨质疏松的作用2000年美国科学家发现红曲具有预防骨质疏松的作用，并且它与一般的单纯补钙不同，它能防止钙流失，因此能从根本上解决问题。近年来,国内外都有文献报道服用他汀类药物调脂的同时可增加患者的骨密度,修复骨的显微结构,使骨强度得以加强,从而降低骨折的危险。 被公认为是成骨细胞的BMP-2转化因子，是目前发现的惟一能够既促进骨形成, 又抑制骨吸收的药物, 它通过多条途径、多个连锁环节而发挥抗骨质疏松的作用,可用于老年骨质疏松。其作用机制：通过抑制HMG CoA -还原酶及其下游代谢产物继而增加骨形态发生蛋白-2（BMP-2）的表达和活性, 促进骨形成及骨的矿化；通过抑制骨髓多能干细胞的脂分化,促进骨形成;通过降低血清IL-6的分泌水平,抑制骨吸收, 治疗骨质疏松症 。六、红曲的其它作用红曲因为不同地区、不同工艺的产品，所含的次生代谢物会有不同，其功能均会有差异，不能以某一功能因子. 判定其伏劣。有些红曲降脂作用明显. 但是降压作用不明显，有的则降压作用明显但降脂功能低一些。功能红曲还有许多其它作用,如:抗炎作用、抗癌作用、预防老年卒中和痴呆风险的作用、对肾脏的免疫调节作用、对呼吸道和胞体病毒的抑制作用等。1.红曲的抗炎作用近年对他汀药物抗炎作用的研究表明 ,他汀类药物能减轻胶原诱导性关节炎的炎症，具有免疫调节活性,他汀类药物可减少某些免疫炎症分子的表达和分泌 。国外03年报道，胶原诱导关节炎动物模型显示，低于降脂剂量的辛伐他丁已有明显的预防和治疗关节炎的作用。在关节炎发病前用辛伐他丁关节炎发病率和关节指数均下降，在关节炎发病后用辛伐他丁，关节肿胀指数和关节指数显著减少。组织学显示，受累关节滑膜增生、炎性细胞经润及糜烂程度减轻。红曲在抑制炎症上优于洛伐他丁，对治疗多种炎性疾病有着良好的前景，对于同时有高血脂和慢性炎性关节炎等疾病的患者，红曲的抗炎作用为患者提供了新的更好的选择。2.抗癌作用已有研究表明,他汀类药物具有抗肿瘤作用。日本Yasukawa等首次研究红曲霉红曲色素的抗癌活性以来，各国对红曲的抗癌功效进行深入的研究，口服红曲色素能抑制肿瘤，还能使肿瘤增殖率降低,延长寿命。美国加州大学医学院发现不仅洛伐他汀及血脂康对结肠癌的原位癌及转移癌细胞有抑制作用，血脂康去除洛伐他汀后的产物对结肠癌的原位癌及细转移癌细胞也有良好的抑制作用，说明血脂康中除洛伐他汀外有其他抑制肿瘤细胞的有益成分。韩国大学的教授发现红曲提取物能诱导肿瘤细胞凋亡。中国冠心病二级预防研究亦表明血脂康胶囊与安慰剂比较,可使肿瘤死亡危险降低55%,肿瘤发生危险降低36%。不同浓度的血脂康合并氟尿嘧啶对3种人癌细胞的抑制率均显著高于单用氟尿嘧啶,显示血脂康对体外培养的癌细胞具有显著抑制作用,并可显著增强化疗药物氟尿嘧啶的抗肿瘤作用。Monacolin K是红曲中抑制癌细胞转移及新生血管生成的关键成分， Monacolin K形成碱金属盐、土族金属盐，红曲色素的梦那玉红具有活泼的羟基，易与氨基反应，也可以对抗炎症反应起到抑制肿瘤的作用，是优良的防癌物质。Monacolin K能降低肝癌细胞的核分裂指数和K-na-ATP 酶的活性，并对体外培养的肝癌细胞的增殖具有明显的抑制作用，提示红曲提取物可以应用到化疗中或开发为抗癌辅助剂。3治疗胆结石、前列腺肥大、及保护肾脏功能、改善微循环Monacolin K的酯构型弱碱化形成它的碱金属盐，土族金属盐等分别有预防和治疗胆结石前列腺肥大的作用，能使胆结石形成指数下降，改善前列腺肥大程度，使排尿正常。肾小球系膜细胞的活性增生和炎性介质的分泌是导致肾炎和肾小球硬化的直接原因。药理研究表明，红曲具有明显的抑制肾小球系膜细胞的增生和细胞外基质分泌的作用。所以具有保护肾脏的功能。红曲中除了上述功能外，还有许多其它作用，如:对心肌细胞内皮细胞（FC）的保护作用、预防老年卒中和痴呆风险的作用 、对呼吸道和胞体病毒的抑制作用等 红曲所产生的单胺氧化酶阻遏物早就用于对帕金森综合症的治疗，连续服用含Monacolin k的产品可明显降低高血脂症病人的血液粘度,增加血液顺应性,改善微循环。虽然目前应用现代生物技术对红曲霉进行了较广泛的研究，各种红曲产品方兴未艾之际，我国还刚刚起步。作为优良调脂药物原料的Monacolin类物质却一直难以大幅度提高产量。实际生产中仍有许多问题，如缺少优良红曲霉高产菌株并获得安全高产的菌株是目前研究的热点及方向之一，红曲霉缓慢的生长速度和较少的孢子产量，也给红曲霉的工业化生产进程造成了很大的障碍。结束语当今，肿瘤、高血脂、高血压、高血糖、心脑血管疾病、骨质疏松症和老年痴呆症已成为我国的常见病与多发病, 而且随着人口的老龄化，人体整体的衰老往往在骨质疏松症和老年痴呆症上伴随慢性炎性骨关节病，高血脂、高血压等慢性病，是社会的主要健康问题之一，但至今都无很好的治疗方法，红曲的多种生物作用为老年病患者带来了福音。红曲在中国的应用源远流长，是我国先人巧夺天工的伟大发明，是祖国宝贵的科学文化遗产，自古至今就是一个具有药用和食用价值的典型代表。红曲是既能降血脂和降血压、血糖，又能防治骨质疏松和老年痴呆的理想药物，是