长效CCB的药理和临床解析.ppt

长效CCB的药理与临床解析 主要内容 一 长效CCB的差异DHP类钙拮抗剂的药动学差异DHP类钙拮抗剂的药效学差异CCB的药剂学差异二 药物相互作用三 光学异构体问题四 不同CCB临床获益不同 一 长效二氢吡啶类钙拮抗药的演化 DHP类钙拮抗剂的药动学差异 药代动力学特性 KaiserGetal 1990 UlmEhetal 1982 SalvethA 1990 缓释制剂 可溶性外膜 不溶性外膜 可崩解的基质 不可崩解的基质 普通制剂 普通片的崩解 溶出示意图 崩解时限 15分钟主要吸收部位 小肠上段 完整的药片 迅速崩解 分散溶出 缓释片释放示意图 常用技术 膜控释 骨架控释 不能掰开 主要吸收部位 小肠下段 结肠 缓慢释放 持续20小时以上 普通片剂与缓释制剂的在体内滞留时间的限速因素 缓释片在胃肠道的转运 AbrahamssonB etal InternationalJournalofPharmaceutics 1996 140 229 35 胃排空 3 5小时小肠传输 3小时结肠传输 8 14小时总计传输 14 22小时 缓释制剂的药代动力学易受多种因素影响 个体差异增大 理想药物 缓释剂与食物同服 副作用增加 血压控制作用减弱 血药浓度 食物 胃肠道动力 PH值 患者依从性 缓释剂的药代动力学易受 胃肠道环境的影响 影响缓释剂药代动力学的 可能因素 参考文献 ChienYW 1989 ArnoldRJG KanieckiDJ 1993 RobinsonDH MaugerJw 1991 MorningPeakPhenomenaofHBP高血压 晨峰现象 Timeofday Bloodpressure mmHg 18 0022 0002 0006 0010 0014 0018 00 Timeofawakening Sleep 180 160 140 120 100 80 Millar Craigetal 1978 Manciaetal 1983 MorningpeakcrisisofBP heartevents血压的 晨峰 现象与心血管事件的 清晨危险 心肌缺血myocardialischemia心肌梗死myocardialinfarction心源性猝死Cardiogenicsuddendeath中风stroke ElliottWJ AmJhypertens2001 14 291S 295S 清晨 不同长效钙拮抗剂对早晨血压升高速率的影响 mmHg h 硝苯地平控释片 氨氯地平 非洛地平缓释片 维拉帕米缓释片 收缩压 治疗前 治疗后 8 01 3 67 77 2 19 01 4 54 50 2 1 7 13 2 85 80 2 2 8 59 4 14 80 3 5 舒张压 治疗前 治疗后 7 01 3 55 07 2 29 05 3 15 10 2 8 7 60 2 13 83 1 5 7 23 2 96 20 3 9 相对于基线P 0 05 C Macchiaruloetal CurTherResClinExp 2001 62 236 253 120 130 140 150 160 9 11 13 15 17 19clocktime 21 23 1 3 5 7 100 90 70 80 AmlodipineABPM Morning EveningDosing BloodPressure mmHg SystolicBP DiastolicBP PlaceboMorningDosingEveningDosing Mengdenetal1993 漏服对氨氯地平和非洛地平缓释片血药浓度的影响 SystolicBP mmHg Ongtengcoetal2002 12840 AmlodipineNifedipineGITS SYSTOLIC AmlodipineNifedipineGITS DiastolicBP mmHg DIASTOLIC 6420 Amlodipine NifedipineGITS ResponsetoMissedDoses ARandomisedTrialinAsianPatients IncreaseinMean24hrABPafterCessationofTreatment p 0 005 p 0 0001comparedtoamlodipine 长效 氨氯地平漏服后T P比值仍大于50 MeredithPAJ 1993 55 53 68 67 0 24h 24 48h T P比值 服络活喜的病人如何自己监测BP DHP类钙拮抗剂的药效学差异 电压依赖性钙通道的类型与特点 Ca2 通道亚型 二氢吡啶类CCB的主要作用位点阻断后产生降压疗效 大量分布于交感神经末梢阻断后调控交感神经活性阻断去甲肾上腺素 L N 更多获益 络活喜 同时阻断L N型钙通道 双通道阻滞 LN 络活喜 同时作用于L N型钙通道 硝苯地平 非洛地平仅阻断L 型Ca2 通道 0 50 100 硝苯地平 络活喜 非洛地平 通道阻滞率 N 型 L 型 JPET1999 291 464 473 Furukawa等的研究是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂对L亚型外其他亚型钙离子作用的离体试验络活喜 同时阻断L 型 N 型Ca2 通道 而硝苯地平 非洛地平仅阻断L 型Ca2 通道 硝苯地平 非洛地平 络活喜 交感神经兴奋 姚泰主编 生理学 人民卫生出版社 2001 交感神经兴奋导致心率增加 冠脉缺血及左室肥厚 研究证明 络活喜 不增加心率 2 5 2 1 5 1 0 5 0 0 5 1 1 5 2 硝苯地平控释片 n 15 络活喜 n 15 治疗后心率较基线的改变 次 分 ClinicalandExperimentalHypertension2003 25 525 535 高血压和左室肥大或左室舒张功能障碍 男性络活喜 5mg 天和硝苯地平控释片20 40mg 天 6个月后观察心率变化 络活喜 治疗6月后心率较基线显著降低达2次 分与基线相比硝苯地平控释片心率显著增加1 6次 分 1 6次 分P 0 05 2次 分P 0 05 心率过快是心血管死亡的独立危险因素和预测因素1 络活喜 说明书明确指出不影响心率 1 FoxK etal Lancet 2008 6 372 9641 807 16 2 络活喜中文说明书 3 硝苯地平控释片中文说明书4 非洛地平缓释片中文说明书 CCB药剂学差异 符合质量标准的同一种药物为何会产生药效差异 药学服务与研究2006 2 6 133 药学服务与研究2006 2 6 133 结论各厂家氨氯地平片的溶出参数间存在显著差异 P 0 01 临床用药时应加以注意 二 药物相互作用 国内说明书相关数据 氨氯地平迄今未见药物相互作用报道 从1例特殊病例看药物相互作用对降压疗效的影响 患者男性 68岁 2006年3月27日因 咳嗽 咳痰 发热1周 入院 诊断 高血压 高血压肾病 慢性肾功能不全 肺部感染 肝硬化 脾切除术后 治疗 硝苯地平30mg每日晨服 qm 卡托普利25mgtid 特拉唑嗪2mg每晚服 qn 复方可乐定150 gq8h 血压控制在150 160 70 90mmHg时 2006年4月11日患者转入呼吸科 加用三联抗结核药物 利福平0 45gqm 异烟肼0 3gqm 乙胺丁醇0 75gqm 4月14日血压控制不理想 调整药物剂量为 硝苯地平30mgq12h 复方可乐定150 gq6h 卡托普利25mgqid 特拉唑嗪2mgqn 调整药物使用剂量后血压波动在140 160 60 75mmHg之间 并于5月6日出院 该患者因血压控制不佳 220 230 70 90mmHg 于5月下旬再次入院 改用硝普钠针剂30 g min 硝普钠减量后 患者血压再次快速升至200mmHg以上 抗结核药物似乎对部分降压药物的效果有影响 但呼吸科会诊认为暂不停用利福平 故停用硝苯地平而改用氨氯地平10mgbid 改药后10天左右血压呈下降趋势 并逐步降至150 155 60 70mmHg 随后出院 2007 01 25 ScholzH etal CardiovascDrugsTher 1997 10 869 72 硝苯地平 Vd L Kg 氨氯地平 非洛地平 尼群地平 地尔硫卓 表观分布容积 Vd 是体内药量与血药浓度的比值 Vd D C 可反映药物的分布特征 硝苯地平 氨氯地平 带正电荷的氨基侧链 非洛地平 氨氯地平结构独特 真正分子长效 氨氯地平的长效由其本身分子结构决定 氨氯地平的化学结构 氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响 NORVASCUSPI 氨氯地平的长半衰期主要由于组织分布广 半衰期 0 693分布容积 清除率 药物氨氯地平硝苯地平 分布容积 L kg 211 4 清除率 mg min kg 5 97 0 半衰期 hour 482 6 15倍 18倍 1 2倍 结论 氨氯地平主要分布于全身组织 血药浓度低其清除的主要限速因素是从周边组织返回肝脏的速度 而不是代谢酶的催化容量被底物饱和极低的肝脏中药物浓度使氨氯地平不易与其他药物发生代谢性相互作用 高分布容积的药物 Vd 2L kg 难以通过血液透析清除透析病人不必调整剂量过量中毒病人透析无益 三 光学异构体问题 异构体药物 优势对映体 药物作用的靶点对配体 药物 具有立体选择性 stereoselectivity 消旋异构体的两个对映体因其空间结构上的不同 机体的酶和受体常常对其中一个光学异构体有特殊的亲和力与作用 Eutomer 优势对映体Distomer 劣势对映体 开发单一异构体药物的5种经典模式 其中一个异构体活性更强 另一个异构体可能是 无活性 活性较弱 对活性的异构体有拮抗作用 有另一种不同的适应证治疗作用导致不良反应 Pfizer未开发L 氨氯地平拆分制备无成本优势没有优于消旋体的证据 J E Arrowsmith PfizerCentralResearch 等在J Med Chem中描述了应用对映异构体分离技术分拆氨氯地平两个手性结构 同时 在此基础上充分比较了左旋 右旋及消旋体的药理活性 也就是说在络活喜研发之初 辉瑞公司就具有相关的分离技术 同时进行了充分的研究后选择了消旋体氨氯地平 辉瑞络活喜消旋体拆分中国专利申请号95192238 6公开号1144523 苯磺酸氨氯地平 保留消旋结构 1 ZhangXP etal JournalofCardiovascularPharmacology 2002 39 208 2142 NikolausMarx DiabVascDisRes 2007 4 2 82 3 络活喜 苯磺酸左旋氨氯地平 苯磺酸右旋氨氯地平 络活喜 兼备降压和内皮保护 络活喜 能显著延缓颈动脉粥样硬化进展 0 02 0 03 0 01 0 00 0 01 络活喜 组 n 417 安慰剂组 n 408 颈动脉内膜中层厚度变化 mm P 0 007 0 013 0 033 基线 0 02 0 04 PittB etal Circulation 2000 102 13 1503 10 多中心 随机 安慰剂对照 双盲试验825名血管造影证实 有症状的 冠心病患者 血压正常 SBP129 4mmHg DBP78 8mmHg 随机给予络活喜 或安慰剂5 10mg 天治疗 随访3年 观察络活喜 对动脉粥样硬化进展的影响 络活喜 改善颈动脉粥样硬化优于ARB IkedaH etal DiabetesResClinPract 2009 83 1 50 3 0 10 0 15 0 05 0 00 0 05 络活喜 组 n 58 ARB组 n 46 络活喜 显著减少伴2型糖尿病高血压患者的颈动脉内膜中层厚度 而ARB无此作用 颈动脉内膜中层厚度变化 mm 开放 随机试验 104例合并2型糖尿病的日本高血压患者随机给予络活喜 2 5 5mg 天或ARB组氯沙坦 25 50mg 天 坎地沙坦 4 8mg 天 缬沙坦 40 80mg 天 或替米沙坦 20 40mg 天 观察络活喜 和ARB对患者颈动脉内膜中层厚度变化的影响 P 0 05 0 046 0 080 基线 四 不同CCB临床获益不同 络活喜 减少冠心病事件 优于ARB 1 VS 安慰剂 VS ACEI VS ARB VS 利尿剂 受体阻滞剂 荟萃分析 PREVENT n 825 CAMELOT n 1318 IDNT n 1136 冠心病事件发生危险降低 荟萃分析 IDNT n 1146 VALUE n 15245 FranzH Messerlietal Hypertension 2006 48 359 361 荟萃分析显示 络活喜 减少冠心病事件优于ARB 与ACEI未见统计学差异 2006年发表于Hypertension杂志对ALLHAT ASCOT CAMELOT VALUE IDNT PREVENT等多项络活喜 研究进行的荟萃分析分析络活喜 与其他类降压药物相比对卒中和冠心病时间的预防作用 荟萃分析 ALLHAT n 18102 CAMELOT n 1336 荟萃分析 ALLHAT n 18102 CAMELOT n 1336 31 P 0 031 P 0 009 18 4 P 0 26 P 0 89 荟萃分析 ALLHAT n 24309 ASCOT n 19257 40 18 16 14 P 0 038 P 0 004 P 0 032 P 0 002 VS 安慰剂 VS ACEI VS ARB VS 利尿剂 受体阻滞剂 荟萃分析 PREVENT n 825 CAME