生产管理知识_大环内酯类抗生素的生产培训课程

第四章抗生素类药物的生产 第一节抗生素类药物概述第二节 内酰胺抗生素的生产第三节大环内酯类抗生素的生产第四节四环素类抗生素的生产第五节氨基糖苷类抗生素的生产 青霉素提取工艺流程 第三节大环内酯类抗生素的生产 一 大环内酯类抗生素特性和分类二 红霉素的结构与性质三 红霉素的生产工艺 红霉素 14 螺旋霉素 16 麦迪霉素 16 一 大环内酯类抗生素特性和分类 1 结构特性以一个大环内酯 也称糖苷配基 为母核 通过糖苷键与1 3分子的糖相连 乙酰螺旋霉素 红霉素 克拉霉素 2 常用大环内酯类抗生素红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素罗红霉素 阿奇霉素 克拉霉素 罗他霉素 3 分类 1 多氧大环内酯抗生素 2 多烯大环内酯抗生素 3 蒽沙大环内酯抗生素 环桥类抗生素 1 多氧大环内酯抗生素 结构特征含有二甲氨基糖 显碱性 不含氨基糖的 显中性 12元环 14元环 16元环 目前没有临床使用 红霉素 克拉霉素 竹桃霉素 吉他霉素 螺旋霉素 麦迪霉素 红霉素 14 螺旋霉素 16 麦迪霉素 16 1 多氧大环内酯抗生素 作用机制抑制细菌蛋白质合成与核糖体的50S亚基结合 抑制肽酰基转移酶转肽过程 mRNA的移位 1 多氧大环内酯抗生素 抗菌谱较窄 与青霉素相似而略广 某些G 杆菌 百日咳杆菌 弯曲杆菌 嗜血杆菌等军团菌首选支原体 衣原体 立克次体厌氧菌 相似 G 球菌 金葡菌 链球菌 肺炎双球菌等G 杆菌 白喉杆菌 破伤风杆菌等G 球菌 脑膜炎双球菌 淋球菌螺旋体 放线菌 略广 2 多烯大环内酯抗生素 结构特征具有26 28元大环内酯 含有4 7个共轭双键 如 制霉菌素 作用机制与真菌细胞膜的固醇类成分结合 改变真菌细胞膜的通透性 对人有毒性 对细菌无效 抗菌谱真菌 3 蒽沙大环内酯抗生素 结构特征一个脂类分子及链桥经过酰胺键与平面的芳香基团的两个不相邻位置相结联结的环桥状化合物 如利福霉素 多利霉素等 作用机理抑制了依赖DNA的RNA聚合酶 使此酶失去活性 从而影响了细菌的RNA合成 起到抑菌和杀菌作用 抗菌谱细菌 特别是结核杆菌 二 红霉素的结构与性质 一 结构特点 二 理化性质 三 抗菌谱 一 红霉素的结构特点 红色链丝菌产生红霉素A B C DA为抗菌活性主要成分 B C及D抗菌活性弱且毒性大 被视为杂质 中国药典要求作限量检查 A C12 OHC3 OCH3B C12 HC3 OCH3C C12 OHC3 OHD C12 HC3 OH 一 红霉素的结构特点 14元大环内酯类 红霉内酯 无双键偶数碳上有六个甲基9位羰基C3 C5 C6 C11 C12共5个羟基C3与红霉糖相连C5与去氧氨基己糖 二甲氨基 碱性 二 红霉素理化性质 1 物理性质溶解性碱性化合物 易溶于有机溶剂 醇类 丙酮 氯仿 酯类 不甚溶于水 与有机 无机酸类形成盐后 而易溶于水 稳定性干燥状态稳定 常温1年效价不降低 pH6 8水溶液稳定 范围以外不稳定 二 红霉素理化性质 2 化学特性碱性 内酯环破裂酸性 苷键水解 二 红霉素理化性质 将C 6羟基和C 9羰基进行保护 得到一系列新的药物易发生分子内的脱水环合 3 半合成衍生物 三 红霉素的抗菌谱 较青霉素广 对G 作用强 金黄色葡萄球菌 链球菌 肺炎双球菌 白喉杆菌 破伤风杆菌等 对部分G 也较有效 脑膜炎双球菌 淋球菌等 临床上常用于治疗呼吸道感染 皮肤及软组织感染 胃肠道感染等 对支原体 衣原体 军团菌有效 三 红霉素的生产工艺 一 孢子制备 二 种子制备 三 发酵生产 四 提取精制 一 孢子制备 1 菌种1952年 红霉素链霉菌 Streptomyceserythreus 放线菌2 工艺要点培养基 g L 淀粉10 硫酸铵3 玉米浆10 氯化钠3 碳酸钙2 5 琼脂22 pH7 0 7 2 37 7 10d 避光培养 光会抑制孢子的形成 白色或深米色孢子 无黑色 背面产生红色或棕红色色素 二 种子制备 1 种子罐35 65h 2 繁殖罐28 35 40h 培养基 花生饼粉 蛋白胨 硫酸铵 淀粉 葡萄糖等 三 发酵生产 1 培养基 复合培养基培养基 黄豆饼粉 玉米浆 淀粉 葡萄糖 碳酸钙 硫酸铵 磷酸二氢钾等 1 碳源 淀粉 葡萄糖 控制 补料 2 氮源 黄豆饼粉 硫酸铵 玉米浆 控制 调节C N比 3 铁盐 降低红霉素产量 控制 尽量少 4 前体 丙酸 对菌丝体生长有抑制 控制 0 2 连续或间隙添加 2 发酵条件 1 接种量 10 2 温度 31 3 溶氧 通气量1 0 8 1 2 4 补料 葡萄糖 有机氮源 前体 丙酸 丙醇等 放罐前24h停止补料 pH6 6 7 2 消泡剂天然油脂 如豆油 菜油等 5 发酵液黏度减慢搅拌转速 降低罐温 增加有机氮补给 滴加氨水 四 提取精制 方法 溶剂萃取法 离子交换法和大孔树脂吸附法 1 溶剂萃取法原理 碱性时 碱性化合物溶于有机溶剂 酸性时 成盐溶于水 2 大孔树脂吸附法大孔吸附树脂 CAD 40 SIP 1300串联吸附 思考题 大环内酯类抗生素的结构 种类及特性 红霉素的特性 红霉素的生产工艺及控制要点 制霉菌素 多烯类抗真菌药 具广谱抗真菌作用 对念珠菌属的抗菌活性高 新型隐球菌 曲菌 毛霉菌 小孢子菌 荚膜组织浆胞菌 皮炎芽生菌及皮肤癣菌通常对本品亦敏感 口服治疗消化道念珠菌肠炎 局部应用治疗口腔念珠菌感