2007年4月心电放送--尖端扭转型室速与复级动力异常.doc

【尖端扭转型室速与复级动力异常】本期我们学习有关尖端扭转型室速的一个基础研究，通过这些研究了解国外有关此类心律市场研究的进展和动向，同时加深我们对复级的认识。【尖端扭转型室速与复级动力异常】尖端扭转性心律失常是一种严重的室性多形性心动过速，是致命性心室颤动和猝死的预兆。根据定义这种心律失常伴随心电图QT间期的延长。药物诱导的尖端扭转性室性心动过速可被各种药理机制的药物诱发，但是几乎仅发生在基础心脏病理导致复级依赖性心律失常易损性增高的患者中。更换具有阻滞效应的药物治疗以避免药物诱导的室性心动过速可能是一个前沿策略。最近，一些研究发现QT延长并不是可靠的药物诱导尖端扭转性室性心动过速的预测因子，反之交替或一些附加替代参数具有预测价值。最新的一个基础研究把短暂性逐搏复级变异作为候选参数。这个研究在慢性房室传导阻滞的麻醉犬中进行，类抗心律失常药物诱发了大约70的尖端扭转性室性心动过速。这一现象强化了对慢性心律失常导致心室重构的怀疑。重构的在体电生理研究发现主要是QTc延长后出现的复级不均一（异质性）延长。此外也观察到逐搏复级变异缓慢增加。在这个模型中，基础逐搏复级变异用于证实个体动物的发生尖端扭转性室性心动过速的素质：较强逐搏复级变异的动物在无麻醉和药物的情况下容易发生猝死。这个研究主要评估了心动过缓和心室电重构对持续性逐搏复级变异增强的作用。此外，该研究还分析了心率变异对逐搏复级变异的影响以及逐搏复级变异对IKr阻滞剂的反应。最后，还比较了犬逐搏复级变异有或无药物诱发的致心律失常的一些特征。这个实验的动物模型共有三组：窦性心律、急性房室传导阻滞（射频消融房室结后立即进行）和慢性房室传导阻滞（射频消融房室结后三周）。PP间期从图中我们可以看出，窦性心律组犬心房率快于房室传导阻滞组犬，而急性房室传导阻滞全快于慢性房室传导阻滞犬，急性房室传导阻滞犬组窦性频率最快。这是由于急性房室传导阻滞发生后，心室率下降，心输出量心率每搏量下降，心输出量下降后，交感激活的缘故。而慢性房室传导时，由于机体的逐渐适应，交感张力逐渐降低。给予多非利特后，三组犬的基础心率均减慢，提示了类抗心律失常药物减慢心率的作用。RR间期从图中我们可以看出，窦性心律组犬心室率显著快于两组房室传导阻滞组犬。在房室传导阻滞时，心室率减慢的同时一般存在窦性节律的加快，所以出现PP间期缩短，RR间期延长的状态。QT间期和QTc间期、动作电位间期、心室间复极离散虽然房室传导阻滞后通常复级有延长趋势，但这完全属于心室率缓慢引起的，因为QTc与窦性心律组和急性房室传导阻滞时一样。房室传导阻滞后以QTc延长作为电重构的量化指标，急性房室传导阻滞与窦性心律相比延长234ms（1，PNS；n8）；慢性房室传导阻滞与窦性心律相比延长9549ms（34，P0.05；n27）。相应的举例见图1。多非利特延长三组犬的RR间期和QT间期、左室和右室的MAPD。可见多非利特绝对增加的三组犬心室复级间期，最大值发生在慢性房室传导阻滞组。窦性心律组和急性房室传导阻滞组给予多非利特前后均未发生尖端扭转性室速，而慢性房室传导阻滞组多非利特诱发的尖端扭转性室速的发生率为74。图1：研究中三组表型犬电生理特征。三组的条图从上至下分别为P波指针、心电图导联、LV MAP和RV MAP（MAP：单向动作电位）。心电图上下分别是测量的RR间期和QT间期。单向动作电位周围是其测值。所有的测值是30个心搏的测值。A为窦性心律时P波和QRS波之间的正常房室传导，无心动过缓，复级间期相对较短。给予多非利特后复级间期延长。急性房室传导阻滞（B）导致RR间期延长和率依赖性复级间期延长。P波和QRS波完全不同步。多非利特的效应与窦性心律时一样。慢性房室传导阻滞时（C），心室重构导致复级间期显著延长。多非利特导致QT间期和单向动作电位进一步延长并增加逐搏复级变异。尖端扭转型室速仅见于慢性房室传导阻滞犬静脉推注多非利特后。三组犬短时离散的参数左室单向动作电位间期（LV MAPD）短时变异增加是房室传导阻滞后重构的结果，而单独的窦性心动过缓并不能改变短时动作电位间期变异（STVLV，30个连续左室动作电位间期）。心室自主心律时逐搏心搏变异（STVRR）较窦性心律时显著，但并不受心室重构影响。多非利特导致STVLV增加只发生在慢性房室阻滞犬组中，而其它两组未见这种现象。多非利特只在窦性心律时影响心室STVRR。窦性心律时，多非利特诱导逐搏心搏变异增加，对QT间期变异和左室动作电位间期变异无影响。即或完成逐搏心率校正的QT间期测量，这些QTc的变异度仍无增加。给予多非利特后，PP间期变异（STVPP）增加。为了评估心室心动过缓和心房重构的影响，在房室传导阻滞后三周测量PP间期变异，发现其值增加。这些改变是异质性的反应，PP间期变异变动在1.571ms之间（见图2）。多非利特对房室传导阻滞后的PP间期变异无影响（急性房室传导阻滞后为7.67.8和慢性房室传导阻滞后为17.515ms）。图2：窦性心律周长的逐搏变异。与基础条件相比，房室传导阻滞3周后，STVPP变异增加，慢性房室传导阻滞犬有较大的变异。*P0.05。尖端扭转型室速的电生理特征27条慢性房室传导阻滞犬中有7条多非利特未能诱发出尖端扭转型室速。与可诱导的犬相比，抵抗组犬RR和QT间期、左室和右室 单向动作电位间期和短时左室动作电位变异都显著较低。多非利特增加两组犬的大部分电生理参数，但RR和QT间期在可诱导组中出现最大值。多非利特不影响短时RR和PP变异，但短时左室动作电位间期变异只在可诱发尖端扭转型室速的犬中延长（见图3）。图3：2条慢性房室阻滞犬30个连续心搏短时左室动作电位变异。箭头处为开始注射多非利特。只有出现尖端扭转型室速的犬在注射多非利特后出现短时左室动作电位变异增加。正如图4所示，所有能诱发出尖端扭转型室速的慢性房室传导阻滞犬都存在急性多非利特诱导短时左室动作电位间期变异增加的现象，增加值甚至达到3.0ms。相反，所有抵抗组值3.0ms。这个研究发现与急性房室传导阻滞犬相比，慢性房室传导阻滞伴心脏重构犬基础短时左室动作电位间期变异增加。新的发现就是心室重构导致短时左室动作电位间期变异加，并独立于心率和短时RR间期变异。其次，在房室传导阻滞后，短时RR间期变异立即显著增加，在心脏重构期间可持续数周；而短时PP间期变异只在心室重构后增加。短时左室动作电位间期变异短暂性增加只发生在随后出现Tdp的心脏。图4：两组犬给予多非利特前后短时左室动作电位间期变异比较。心室重构和逐搏复级变异过去认为，房室传导阻滞后容量超负荷导致心脏重构。房室传导阻滞三周后的实验犬中，在结构和功能重构后，发生电重构，增加了致心律失常表型。房室结消融后出现心动过缓，不过在急性阶段复级依赖的参数并未发生改变，特别是校正心率后。早期的研究显示尽管肾上腺素作用导致每搏量增加，但即刻心输出量是下降的。过后几周，心输出量恢复（双心室离心性肥厚导致每搏量增加伴肾上腺驱动力下降）。此时，电重构通过Ikr和IKs下调延长部分心室复级，钠钙交换电流上调和肌浆网钙释放增加。当前研究的结果显示逐搏心室复级变异可以作为心室电重构的另一个特点。慢性房室传导阻滞犬重构过程使药物诱导或自发性Tdp易感性增加。慢性房室传导阻滞时复级依赖的参数例如QT、QTc、左室和右室单向动作电位间期伴随心室间复级离散间期增加。逐搏复级变异与其它复级参数一样，不依赖于心动过缓而是与心室重构有关。值得注意的是，心室率逐搏变异（STVRR）在急性房室传导阻滞后显著增加，但在慢性房室传导阻滞重构后并无进一步增加。因此，当前的研究第一次证实慢性房室传导阻滞后短时左室动作电位间期变异增加是重构的结果而不是心室率降低直接引起的，而短时心室率变异是自身心室率固有的特性，不受心室重构的影响。这也表明在没有重构的条件下，心动过缓并不能导致逐搏心室复级变异。慢性房室传导阻滞犬药物诱发的Tdp给予QT延长药物出现尖端扭转性室速前会产生明显的短时左室动作电位间期变异增加。此外，延长QT的药物在慢性房室传导阻滞未引起致心律失常犬中短时左室动作电位间期变异无增加。 复级影响的多重理论认为始发尖端扭转性室速前需要几个连续复级储备的降低。在这个研究中，房室结消融导致房室传导阻滞后第一次出现复级的波动。其次，几周的心脏重构为尖端扭转性室速准备“环境”。最后，麻醉和快速静脉注射致心律失常药物触发一系列事件，包括逐搏复级变异增加、复级间期延长以及空间异质性增加，早后除极和期前收缩一旦发生，经常会出现尖端扭转性室速。尽管给予同样影响复级储备的作用因素，慢性房室阻滞犬抵抗和诱发心律失常的差异可能依赖它们的基因背景，对此需要更深入的研究。无论如何，心脏重构是心律失常诱发的基础。逐搏变异以前的研究发现给予d索他洛尔后伴随短时左室动作电位间期变异短暂升高，随即会发生剂量依赖的尖端扭转型室速，而给予QT延长药物而无尖端扭转型室速者，短时左室动作电位间期变异无改变。抗尖端扭转型室速治疗后，短时左室动作电位间期变异变得稳定甚至下降。在窦性心律犬，多非利特增加了短时PP和RR间期变异，但不影响短时QT和短时左室动作电位间期变异。因此，这些犬的复级足够代偿不规则的舒张间期并保持动作电位间期的一致性。此外，30个心搏中总的RR改变范围10平均RR间期，可能因变量太小不足以影响动作电位间期。值得注意的是，逐搏心率校正并不能解释多非利特增加短时RR间期变异而进一步使短时QTc出现差异。应谨慎解释这些结果，因为心率校正公式不是设计用于紧接的逐搏基础。此外，复级改变落后于心率改变。在一个对6条清醒窦性心律犬的研究中，多非利特（30g/kg i.v）延长15QT间期但对心率无明显影响。给予多非利特后，计算100个心搏的短时QT间期变异并无显著改变（6.53.7 vs 10.43.9 ms，PNS）。与这个最新的研究相比，清醒犬基础QT较短，多非利特诱发的QT间期延长较短，不过，基础短时QT间期变异较大。不幸的是，清醒试验中无定量测定短时RR间期变异，因为先前已有研究发现清醒时呼吸可诱导RR间期变异，这可以解释为何基础状态短时QT间期变异较高。研究者证实无论有无麻醉，这种剂量的多非利特并不能诱发尖端扭转性心律失常。房室阻滞犬逐搏QT间期测量受出现于T波终末部P波的干扰（见图1）。如果在分析时忽略这种心搏，会直接导致逐搏序列丢失，敏感性下降。此外，先前的研究证实短时右室动作电位间期变异预测药物诱发尖端扭转型室速的价值很低。在房室传导阻滞麻醉犬中，短时左室动作电位间期变异因此是优越的复级不稳定性测量指标。房室传导阻滞后PP间期缩短出现较早，这是由于心输出量急速锐减后交感活性增强的缘故。房室传导阻滞后2周PP间期正常恢复到阻滞前的水平。不过，长PP间期看上去仍是慢性房室传导阻滞致心律失常危险因子，可能提示是低交感神经张力或高迷走张力导致的致心律失常触发因子。高肾上腺素能神经张力，可由短PP间期提示，理论上意味着肾上腺素能受体介导激活部分下调IKs，防止动作电位过度延长和不稳定化，因此有可能作为一种安全因子，降低尖端扭转型室速的诱发力。可能由于自主神经系统存在一种精细的平衡，因为激烈的、急性肾上腺素刺激具有致心律失常作用。值得注意的是，慢性房室传导阻滞犬短时PP间期变异具有宽广的值，这提示心房重构与房室传导阻滞后心室重构存在差别。这可能是基于张力有关的心房易损性，因为完全性房室传导阻滞后，瓣膜关闭后心房仍存在有规律的收缩。短时PP间期变异最大值的慢性房室传导阻滞犬因此对心室收缩诱导的心房张力有一定敏感性。需要进一步对心房重构进行详细研究。预测尖端扭转型室速的电生理参数基线时，最有力的预测个体出现尖端扭转型室速的因子是长PP间期和短时左室动作电位间期变异增加。联合这两个电生理参数可使预测力增加。多非利特只显著增加可诱发尖端扭转型室速犬的短时左室动作电位间期变异。慢性房室传导阻滞犬逐搏复级变异显著抬高者出现猝死。MAPD（单向动作电位差异）代表了复级间期的空间离散，而BVR（逐搏复级变异）代表了时间离散。心室间MAPD离散可能并不直接代表触发尖端扭转型室速的空间离散。此外，MAPD增加可能提示能导致早后除极触发性期前收缩的空间复级离散的陡峭梯度。通常，心室间离散较心室内复级间期离散更为显著，不过本研究未能评估心室内复级间期离散。离散的心室区域伴稳定的不协调逐搏复级变异显著增加了心室内离散动力，为尖端扭转型心律失常的发生创造了条件。给予慢性房室传导阻滞犬注射多非利特增加了致心律失常基质（例如QT间期和复级空间离散），而触发因素（例如BVR增加和期外收缩）只出现在可诱发尖端扭转型室