急性胰腺炎后SIRS的治疗.doc

急性胰腺炎后SIRS的治疗1 抗介质治疗11抗内毒素治疗：内毒素是最强的致SIRS因子之一，其分子结构中的脂多糖(LPS)成分与脂多糖结合蛋白(LPS binding protein，LBP)结合形成复合物，再与巨噬细胞表面的CDl4受体结合激活巨噬细胞从而启动炎症级联反应。有关对抗内毒素的治疗方法正在研究与验证中，大致可以分为以下五类：使用杀菌性通透性增加蛋白(bacterieidialpermeability-increasing protein，BPI)与LPS特异性结合，增加细菌对抗菌药的通透性37,38.针对内毒素结构，使用抗O抗原抗体、抗核心抗体、抗脂质A抗体结合相应抗原，消除内毒素毒性作用。采用多粘菌素B等抗内毒素药物结合使用针对敏感菌的抗生素中和及清除LPS。抗内毒素疫苗的研制。针对LBP在内毒素致炎中的重要作用生产抗内毒素结合蛋白抗体39，40.12拮抗细胞因子治疗：针对TNF-a、IL-l、IL-6、PAF等致炎细胞因子在胰腺炎免疫异常中的重要作用使用相应的抗体或受体拮抗剂，通过与之特异性结合达到阻断其生物学活性的作用。121抗TNF-a抗体：Suenaert P41等运用infliximab治疗慢性肠道炎性疾病Crohns Disease。他们通过检测经口服后尿中的51Cr-EDTA值来推断肠道通透性及肠屏障完整情况。结果infliximab能显著减少肠道炎性介质的产生，保护肠粘膜屏障。HuflimannD42等也在使用infliximab治疗风湿性关节炎(RA)方面获得较好效果。他们的结论是通过使用TNF-a抗体干预了灿妒磷酸化阻止了内皮细胞NO合酶(eNOS)的激活从而阻断了血流依赖性和乙酰胆碱依赖性的血管扩张效应。另外，抗TNF-a抗体还通过直接降解eNOS mRNA的方式干预炎症过程。122 IL-1受体拮抗剂：Nuki G43等报道通过皮下注药的方式给予患者一定剂量的重组人类IL-1受体拮抗剂(recombinant humaninterleukin-1 receptorantagonist，rhIL-lra)anakinra可以明显缓解因IL-l等致炎细胞因子诱发和加重的关节炎症状。Norman JG44等采用胆碱缺乏的乙硫氨酸饲料喂养72小时造成的急性出血坏死性胰腺炎小鼠给予腹腔内注射IL-Ira，10天后死亡率由对照组的73降至44和51，结果有非常显著统计学差异(PO001)，血清淀粉酶、脂肪酶、IL-1、IL-6、TNF-a等致炎细胞因子水平均明显降低(P005)。胰腺和肺组织评分也有显著好转。123 血小板活化因子受体拮抗剂(platelet-aetivating factorreceptor antagonist，PAFRa)：血小板活化因子是一种脂质介质，具有多种生物学活性。PAF通过与G-蛋白偶联的跨膜PAF受体结合激活炎症细胞释放IL一1、IL-6、IL8、TNF、LTB4和氧自由基等。PAF不仅作用于血小板，还能引起支气管收缩和血管通透性增加，并通过改变血管张力导致低血压。Soares AC【45等使用PAF受体拮抗剂UK-74505治疗克雷伯杆菌肺炎小鼠以及使用PAF受体敲除小鼠感染克雷伯杆菌。他们发现小鼠支气管肺泡灌洗液或肺组织中的粒细胞浸润数量无明显减少但局部炎性细胞因子TNF-a水平和细菌数量明显降低。Lane JS46等使用PAF受体拮抗剂Lexipafant治疗水肿型胰腺炎小鼠发现TNF-a,IL-1水平，肺髓过氧化物酶(MP0)活性和血清淀粉酶均显著下降，胰腺组织学评分虽未有统计学降低，但也有明显改善。然而，Suputtamongkol Y 【47】等使用Lexipafant却未能明显改善重症胰腺炎的SIRS状态，对重症脓毒症患者的临床结局也没有影响。因此，PAF受体拮抗剂的生物学效应还需进一步验证。13抗粘附治疗：粘附分子在炎症过程中发挥重要作用，抗粘附治疗可能对控制炎症级联反应起到积极作用。Rhee P【48】等运用前瞻性、随机双盲对照二期实验检验重组人类抗CDl8单克隆抗体(rhuMAbCDl8)是否能对锁伤后失血性休克病人再灌注损伤时中性粒细胞与内皮细胞相互粘附引发后续炎症过程起到积极的治疗作用。他们选取了4个中心116名病期超过9个月的创伤病人，结果证实2mgkg剂量的rhuMAbCDl8可结合超过90的CDl8受体，有效阻断了CD11a/CDl8、CDllbCDl8粘合素与ICAM-1、ICAM-2的结合，从而干预炎症过程。同样，Schreiber S49等也在研究非特异性炎性肠病(Crohns disease)的治疗中使用反意寡核苷酸制剂1SIS-2302有效抑制粘附分子ICAM-1 mRNA的转录，减少其翻译与合成，收到较好的治疗效果。然而，一些学者发现抗粘附治疗并不能非特异性的对抗所有的炎症过程。Ghielli M50等在研究HgCl2引起急往肾小管坏死时使用mAbWTl和mAblA29分别抑制LFA-1和ICAM-1发现两者不能消除或减缓急性肾功能衰竭，而这两种单克隆抗体在缺血一再灌注损伤模型及顺铂诱导的肾损伤中确实能够发挥显著的抗炎效能。因此，抗粘附治疗的理论与临床还需进一步研究阐释。14 抗凝血治疗：141蛋白c：急性胰腺炎引发的全身炎症反应中自细胞附壁引起血流动力学紊乱，血流机械应力的改变造成凝血系统的激活以及白细胞释放的多种炎性介质加速凝血。凝血因子又反过来促进炎症进程。鉴于对以上的认识，多种改善凝血紊乱的治疗方法应运而生。目前，研究较多的是重组人类活化蛋白C(recombinant human activated protein C，rhAPC)。Lorente JA51等在检测48名脓毒性休克患者血浆蛋白C水平后发现在住院第1天、第4天时存活患者体内蛋白C水平较正常人低，第7天时，死亡患者的蛋白C水平较存活者更低，后两者具有统计学差异。因此，提高血浆蛋白C水平对炎症的治疗可能其到积极作用。rhAPC的的主要作用机制有以下几点：通过EPCR和血栓调节素受体抑制凝血酶的生成，防止凝血级联反应的发生，同时减少了凝血酶的炎症前活性，间接对抗炎症反应。通过降低p50p52亚基的表达量和活性直接抑制NFKB调控基因，抑制与此通路激活有关的氧化、NO合成、粘附分子和细胞因子的生成与释放，直接对抗炎症过程。rhAPC还可上调抗凋亡基因的转录如凋亡抑制物(IAP)、人类BCL一2类似物A1，抑制凋亡相关基因TRMP一2和Calreticulin等从而起到保护内皮细胞结构、功能完整的作用。142组织因子通路抑制物(TFPI)：内皮细胞上还表达TFPI，能与Xa、TF-a形成四元复合物，抑制TF的促凝功能。全身炎症反应时TFPI生成减少将导致凝血异常。最近的研究显示严重脓毒症患者发生弥散性血管内凝血的几率接近20，主要表现为血小板计数减少，凝血酶原时间延长，纤维蛋白原水平下降，纤维蛋白降解产物增加。Abraham E52等在一项多中心、随机、单盲、安慰剂对照II期临床实验研究中发现使用重组组织因子通路抑制物(rTFPI)可明显降低脓毒症患者的死亡率。纠其原因一方面显著减少了凝血酶抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complexes，TATc)的生成；另一方面有效降低了致炎细胞因子IL-6的水平。实验认为静脉注射O.025mgkg/h或O05 mgkgh剂量的rTFPI对于治疗由于严重炎症反应引起的凝血功能障碍和器官失功是安全、有效的。其降低死亡率的功效与APC相当。I5环氧化酶-2(cyclooxygenase一2，COX一2)抑制剂：环氧化酶是花生四烯酸代谢中重要的一类酶，是前列腺素合成过程中的限速酶。COX大致有两种同工酶：COX一1和COX-2。COX1是结构性酶类，在大多数组织中均有表达而COX-2则是一静诱导酶，在内毒素、炎症细胞因子、肿瘤促进因子和癌基因等的诱导下表达，是早期炎症阶段较上游的酶类。可以推测抑制CO-2的催化作用将会对急性胰腺炎及全身炎症反应的治疗起到积极作用。许雪峰53等采用吲哚美辛治疗重症胰腺炎大鼠，结果动物的腹水量、血清淀粉酶和TNFa水平均较对照组有明显下降，胰腺病理组织评分也较对照组有显著统计学差异。SongAM54等使用特异性COX一2抑制剂塞来昔(celeeoxib)和NS-398治疗重症胰腺炎合并肺损伤大鼠。他们发现治疗组大鼠的COX-2mRNA水平、热休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)和诱导型NO合酶(iNOS)水平均明显降低，大鼠的存活率提高。16 抑制NF-K B活性：NF-KB是核内炎性介质基因转录的启动开关，抑制NF-KB可在分子水平中断细胞因子合成释放。其中，研究最多的是抗氧化剂。陈卫晶55等发现维生素C可以减轻重症胰腺炎的胰腺组织损害，降低血清淀粉酶水平。维生素C参与胶原生物合成，作为脯氨酸羟化酶和赖氢酸羟化酶的辅因子，是体内重要的抗氧化剂。外源性给予维生素C可以抑制氧自由基产生，对急性胰腺炎的脂质过氧化损伤具有保护作用。虽然抗细胞因子治疗在胰腺炎治疗研究中发生较早、发展最快，但目前疗效不甚乐观。原因有很多，最主要的一个因素是细胞因子一旦生会通过网络联系激发其他相关细胞因子的释放。针对某一单一细胞因子的治疗不能取得显著疗效。另外，炎症细胞因子的产生是机体正常保护机制中的一个环节，若过分抑制则可能弊多于利，似应以“调”为主达到细胞因子网络的平衡。2 糖皮质激素的应用：糖皮质激素是在急性胰腺炎治疗中应用较早的一类药，Cosen-Binker LI【56】等使用十二指肠闭葶#法造模前30分钟给予Wistar大鼠氢化可的松4mgkg显示良好的治疗效果，提示糖皮质激素缓解胰腺炎过程中的炎症损伤具有剂量和时间依赖性。糖皮质激素的作用机理主要有四个方面：抑制炎症介质的产生如抑制花生四烯酸代谢产物、细胞因子IL-1、IL-6、TNF-a的生成。显著减弱机体对细菌内毒素刺激的反应性，提高耐受性。改善胰腺微循环障碍，保护胰腺腺泡。通过激活超氧化物歧化酶和抑制黄嘌呤氧化酶清除氧自由基。皮质激素对于并发有严重肺损伤、肾功能衰竭、严重DIC的重症胰腺炎患者有降低胰腺损伤程度和死亡率的作用。Paszt A57等实验证实使用糖皮质激素地塞米松(DEX)和氢化可的松(HYD)治疗早期胰腺炎大鼠。发现大鼠存活率上升，肝、肺组织中ATP水平显著升高，血淀粉酶活性、IL-6细胞因子水平以及胰重体重比率均明显下降，MPO水平降低。3 生长抑素与生长激素的免疫调节治疗：31生长抑素：关于生长抑素治疗胰腺炎的机制过去一直认为主要与生长抑素抑制胰酶活性有关。然而，近年来的研究认为生长抑素对胰腺炎的致炎-抗炎失衡具有调节作用。陈晓理58-61等进行的动物实验发现生长抑素不仅能降低TNF-a、IL-1等致炎细胞因子的水平而且同时还能降低IL-10、TGF-等抗炎细胞因子的水平。他们总结认为生长抑素有以下几方面的作用：生长抑素对多种免疫细胞包括淋巴细胞、单核细胞等具有以抑制为主的作用；其次，生长抑素可以参加糖皮质激素对淋巴细胞的免疫抑制作用，抑制淋巴细胞参与的炎症与抗炎症反应过程。32生长激素：生长激素具有促进蛋白质合成，刺激肠道上皮生长，提高免疫能力的作用。对于胰腺炎而言，生长激素可以减轻胰腺组织和肠粘膜炎症细胞的浸润程度，阻止肠道菌群移位，降低血清淀粉酶、脂肪酶活性【62】。生长抑素和生长激素这一对作用相互拮抗的药物在胰腺炎治疗中应注意时机的选择。目前，较一致的意见是在胰腺炎早期免疫过激状态时使用生长抑素抑制致炎细胞因子的过量产生而在后期免疫耗竭状态时选择性使用生长激素以防过度免疫抑制引起的继发性感染。4 常规免疫抑制剂的免疫调整治疗：5-氟尿嘧啶(5-FU)、氨甲蝶呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)等常规抗肿瘤药物被认为具有免疫抑制作用。5-FU能全面抑制DNA和RNA合成，从而减少蛋白质合成，减少了蛋白酶类对组织的消化作用；MTX是一种叶酸类似物，能抑制二氢叶酸还原酶及甲酰基转移酶，耗竭DNA、RNA的合成原料，在敏感细胞中诱导细胞凋亡，抑制炎性细胞因子产生而CTX则主要是通过肝脏细胞色素酶P450水解成醛磷酰胺再转运到组织中形成磷酰胺氮芥而发挥作用。除此以外，这几种免疫抑制剂在炎症治疗中能够同时抑制促炎细胞因子和抗炎细胞因子，使炎症反应维持在一个较低的水平。冯新富【63-65】等报道使用5-Fu治疗胰腺炎大鼠在第2、6时段促炎细胞因子TNF-a、IL一1、IL-6水平明显下降，与胰腺炎组比较有显著性差异(pO，05)，而抗炎细胞因子IL-10、TGF一水平在第6小时、第24小时也较胰腺炎组明显降低(p005)。相似的结果也出现在吴浩【66-69】等使用氨甲蝶呤治疗胰腺炎大鼠的报道中。另外，免疫抑制剂的用量显著小于抗癌用量且作用时间短，不会对机体造成明显的副作用。因此，在胰腺炎早期免疫过激为主的免疫异常中配合抗生素的使用短期应用免疫抑制剂可能是一种合理、有效的方法。5 血液滤过治疗：血液滤过治疗是减轻炎症反应继发脏器损伤的有效手段。早期仅用于治疗急性胰腺炎时的高胰酶血症和肝、肾功衰竭病人。既往血液纯化(bloodpurification，BP)都是间断进行的，现在经过改进可以持续进行(24小时天或7天周)，这一改进包括持续肾脏置换治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)和持续血液纯化治疗(continuous blood purification，CBP)。而持续血液纯化疗法又包括持续血液滤过(continuous hemofillration，CIF)、持续血液滤析(continuous hemodiafiltration，CHDF)、血液吸附(hemoadsorption，HA)和持续血浆置换(continuous plasma exchange，CPE)等方法。其中CHDF对于治疗急性胰腺炎等引起的全身炎症反应及后期的多器官功能衰竭是最好的。它的治疗机理有：不仅清除血液中过高的炎性细胞因子TNF、IL-l、IL-6等还清除分子量在30000到40000道尔顿的蛋白质分子如粒细胞释放的蛋白酶类以减轻炎症反应，同时保留少量炎症介质以维持患者的免疫低水平，防止过分免疫抑制引起感染1701 o利用多粘菌素B制成的灌流柱(polymyxinBimmobilized endotoxin adsorption column，PMX)特异性结合细菌内毒素，改善机体血流动力学和代谢参数。提高组织氧合能力，同时提升D02、VOz，改善微循环和实质细胞对氧的摄取及利用。与全肠外营养(total parenteral nutrition，TPN)同用极大提升患者的能量摄入能量消耗的比值，促进组织愈合。Yekebas EF【71】等对重症胰腺炎猪进行不同类型持续静脉静脉血液滤过(continuous venovenous hemofiltrition，CVVH)以后发现，高容量CVVH对改善猪的免疫紊乱和延长生存时间更有效。持续血液透析还可以改善组织氧的利用度，降低急性胰腺炎继发肺损伤并发ARDS时的肺水肿发生。6 肠道营养支持：急性胰腺炎特别是重症胰腺炎都有不同程度的代谢改变和内环境紊乱，表现为全身性的高代谢反应。蛋白质分解代谢增加，尿素生成增加，血糖升高。若长时间不加以纠正必然会导致患者营养不良，严重影响愈后。另一方面，肠道在炎症打击下局部免疫机能受损，肠屏障破坏，肠道菌群移位，加重胰腺炎的“二次打击”。因此积极营养支持治疗是胰腺炎治疗中的关键环节。临床上常采用以硫酸多粘菌素E、两性霉素B、和诺氟沙星为主的肠道去污方案；同时，尽早施行全肠内营养(total enteral nutrition，TEN)补充精氨酸、谷氨酰胺和w-3脂肪酸等免疫营养物调节肠道免疫机能，降低细菌移位的发生72。综上所述，急性胰腺炎病程当中有早期的免疫过激和后期的免疫衰竭两种不同又相互联系的病理生理状态。针对胰腺炎并发SIRS时的免疫异常发展起来了多种免疫调整治疗措施。虽然每一种措施都在基础或临床实验中表现出一定的疗效，但是由于胰腺炎本身发病机制的复杂性以及各种致炎介质之间的网络联系使得任何单一的、针对某一类或几类炎症因子治疗方法的效果受到局限，或者即使有效但也未能改变胰腺炎特别是重症胰腺炎的预后。因此，在胰腺炎病程的不同时期主动采取不同的、综合的免疫干预方法可能对控制胰腺炎病情、缓解炎症症状、改善胰腺炎的预后起到积极作用。37Beamer U，Carroll SF,Eisenberg D，et a1The three-dimensionalstructure of human bactericidepermeability-increasing protein：implications for understanding proteinlipopolysaechafide interactions，Bioehem Pharmac011999；5：22522938Arditi M，Zhou Jin，Huang SH，et a1Bactericidepermeability-increasingprotein protects vascular endothelial cells from lipopolysaccharideinduced activation and injuryInfect Irflrflun，1994；62：3930393639李永旺，张德明，麻莉，等，脂多糖结合蛋白的分离、纯化及其多抗的制备细胞与分子免疫学杂志，2002；18(6)：62140张德明，邓青南，李永旺，等，脂多糖结合蛋白多抗对内毒素急性肺损伤大鼠肺泡巨噬细胞炎症因子的影响广东医学，2004；25(4)：37537641Suenaert PBulteel v，Lernmens L，et a1Antitumor necrosis factortreatment restores the gut barrier in Crohns diseaseAm 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