类胰岛素生长因子及其营养调控.doc

中国畜牧杂志2002 年第38 卷第6 期 42 类胰岛素生长因子及其营养调控张克英,陈代文(四川农业大学动物营养研究所,四川雅安625014)摘要:动物肝脏分泌及肝外组织合成的类胰岛素生长因子( IGF) 是动物生长发育的重要调节因子,也是生长激素和营养物质发挥促生长作用的主要介导因子。IGF 本身的合成与分泌不但受生长激素的影响,也受营养状况的调节。本文在介绍IGF 的研究历史和生化特性基础上,综述了IGF 在机体物质代谢和细胞生长中的调节作用以及激素和营养状况对IGF 合成与分泌的影响,为进一步研究IGF 与营养的关系提供参考。关键词:类胰岛素生长因子;生长激素;营养代谢;营养调控中图分类号:S8521230157 文献标识码:A 文章编号:0258 -7033(2002)06 -0042 -03 动物的生长发育受内分泌和营养的调控。越来越多的证律对于了解动物的生长及某些疾病的发生机理,运用各种(遗据表明,生长激素( GH) 和类胰岛素生长因子( IGF) 轴是激素传和营养) 手段实现对动物生长的调控,从而提高动物的健康和营养实现生长调控的主要机制。GH 在生长发育的内分泌和生产水平与效率具有重要的理论和实践意义。调节中起着主要作用,幼龄动物切除垂体或其垂体具有遗传1 IGF 4050 年的历史。早期的认识是通过研的研究概况缺陷,则可导致体格矮小。然而,在某些条件下,GH 的水平与IGF 的研究已有究垂体GH 作用模式而获得的。20 世纪50 年代的研究发现,GH 本身不能促进细胞生长。Salmon (1957) 2 的血清可以明显促进体格大小或长骨发育没有关系。如在蛋白质、能量缺乏时,动些小个体动物血液中GH 的浓度可能与大个体动物相当,或者比大动物更高。对大多数动物, GH 对生长的作用只有1/ 3 , 切除垂体的动物仍能达到正常体格的2/ 31 。上述现象表物出现生长受阻,但GH 浓度还会升高,以利于体脂动员。某发现,正常大鼠35 S-硫酸盐进入培养的软骨细胞中,而垂体切除大鼠的血清没有这种作用,在培养基质中加入GH 也不能促进35 S 进入软骨细胞。说明正常血清中含有某种明,GH 对动物生长发育没有直接作用。(些) 能促进细胞生长的因子,GH 的作用是通过这种因子实现越来越多的研究已经表明, IGF 在动物生长发育中起着的。后来的研究证明,血清中的这种因子具有与胰岛素类似重要的调节作用。IGF 既是GH 发挥作用的最主要介导因子, 的结构和功能,且其功能不受抗胰岛素血清的抑制。这种又具有与GH 无关的独特作用。了解IGF 的作用及其变化规(些) 因子曾被称为“生长介素”或“增殖刺激活动因子”,1978 年正式命名为类胰岛素生长因子( IGF) ,1987 年确定为IGF 收稿日期:2000-12-26; 修回日期:2001-09-26 和IGF -3 。4 Smith J W ,Nelsen J L ,Goodband R D ,et al. J .J Anim Sci ,1995 ,73 function in broilers A . Proceedings of the 1984 Maryland Nutrition (Supp1. 1) :83 (Abstr. ) . Conference of feed Manufactures C ,1984 ,29233. 5 Pesti G M , Haper A E ,Sunde M L. J . Poultry Sci ,1979 ,58 : 15412 11 Matthews J O ,Ward T L ,Southern L L. J . Poultry Sci ,1995 ,74 :179 1547. (Abstr. ) . 6 汪以真,占秀安. J . 动物营养学报,1998 ,10 (2) :45251. 12 Finkelstein J D ,Martin J J ,Harris B J ,et al. J . Arch Biochem Bio2 7 占秀安. J . 浙江农业学报,2000 ,12(4) :2092212. phy ,1982 ,218 :1692173. 8 Jeng G, Edgar S A. J . Highluights of Agricultural Research ,1981 , 13 Xue G P ,Snoswell A M. J . Comp Biochem physiol ,1985 ,80B :4892 (28) :6. 494. 9 Gwythet M J , Britton W M. The influence of coccidial infece and 14 许梓荣,占秀安. J . 畜牧兽医学报,1998 ,29 (3) :2122219. ionophore treatment on tissue cations and anions in broiler chicksA . 15 占秀安. 甜菜碱对肉雏鸡的生长速度、饲料利用、胴体组成和肉Proceedings of the 5th International Coccidiosis Conference C . Tours , 质的影响及其作用机理探讨D . 浙江农业大学,1996. France ,1989 ,INRA Services des Publications ,2792284. 16 Virtanen E. J . Kraftfutter ,1992 ,6 :2512262. 10 Allen P C. The effect of coccidiosis and feed withdrawal on intestinal Effect of Betaine on Broiler Nutrition and its Mechanism WANG You -ming ,WANG Yi -zhen ,YAN Xin -chun (Feed Science Institute ,Zhejaing University ,Hangzhou 310029) Abstract :Betaine have very important physiological function as methy1 donor in broiler nutrition. Adding betaine has the effect of increasing growth ,improving carcass composition and meat quality ,influencing of coccidial infect. betaine improved the synthesis of RNA and protein ,regu2 lated the amino acid metabolism and the fat metabolism ,induced to increase breast muscle and decrease abdominal fat. Adding betaine can im2 prove the function of gland prtuitary ,increase the content of GH and IGF -1 in serum and induce to improve the growth in animal. Key words :Betaine;Broiler;Nutrition;Carcass composition 综述 43 80 年代的研究发现,血清中的IGF -主要由肝脏产生。肝脏产生的IGF 分泌进入血液,与血液中IGF 结合蛋白( IGF2 BP) 结合后,被运输到周边组织发挥作用。IGF 的这种作用方式类似于内分泌方式,称为内分泌作用。用特异mRNA 探针技术证明,体内很多组织都可合成IGF , 所合成的IGF 并不进入血液循环,而是在该组织中发挥作用。这种作用方式称为旁分泌(paracrine) 或自分泌(autocrine) 作用。IGF -的旁分泌作用与内分泌作用同样重要。组织中的IGF -可能部分来自旁分泌,部分来自内分泌,但对不同的组织,二种来源的比例可能不同。IGF -主要在胚胎和胎儿组织产生,是胚胎和胎儿的主要生长因子。90 年代期间,对IGF 的作用及其分子生物学基础、IGF 与疾病的关系、IGF 作用的调节等进行了大量深入研究,取得了显著进展。2 结构与性质IGF 是一类小分子多肽物质(分子量约7500kD) 。IGF 分子中有45 %50 % 的氨基酸序列与胰岛素原相同,这一能是血液中IGF -IGF -、IGF 结构特性使二者均可与对方的特异性受体具有一定亲和力。量、蛋白质和DNA 可促进胃肠细胞的增殖,提高小肠粘膜重含量和绒毛高度,小肠双糖酶的活性也明IGF -和IGF -之间的结构与功能非常相似受体( 型受体) 参同源性达, 显增加,养分吸收率显著提高9 。最近研究表明,动物小肠可52 % 。二者的大多数作用均需要IGF IGF 进入血液必须与IGFBP 结合,才能被输送到靶组织。动物体内存在三种不同的血浆IGFBP1 ,4 。IGFBP -1 和IGF2 BP-2 的分子量分别为25kD 和31kD , 二者的主要功能是转运IGF , 使其通过内皮细胞,到达特异性靶细胞。IGFBP -3 是一种糖蛋白,分子量53kD , 其主要功能是作为IGF 在血液循环中的载体,并防止IGF 迅速流出血液,稳定血液中IGF 的浓度。GH 与IGF -可以促进IGFBP -3 的合成与分泌,但对IGFBP -1 和IGFBP -2 表现出抑制作用。3 IGF 的生理作用Froesch(1985) 5 综述了IGF 的作用。对胰岛素的靶组织, IGF 具有胰岛素样的生理功能。对脂肪组织,IGF 可促进葡萄糖的转运,促进脂肪、糖原和蛋白质的合成,抑制脂质水解,提高低Km 磷酸二酯酶的活性,抑制钙ATP 酶。这些作用是通过胰岛素受体实现的, 作用程度只有胰岛素效能的1% 2% 。对肌肉组织,IGF 可促进葡萄糖转运、糖酵解,提高糖原和蛋白质的合成。这些作用是通过IGF 受体完成的,作用效率只有胰岛素的5%10 % 。对大鼠肝脏,IGF 促进葡萄糖吸收的能力为胰岛素的1/ 31/5 , 刺激心肌收缩性的能力为胰岛素的2% 。研究表明,IGF 是动物生长的直接调节物6 ,可以刺激多种细胞的增殖与分化,促进蛋白质的合成和结缔组织及骨髓的产生。妊娠小鼠缺乏IGF -和IGF -时,仔鼠的初生重降低40 %, 这种生前的受阻可持续到成年期。而IGF -过度表达的转基因小鼠,其肌肉和结缔组织的量显著提高。IGF 对猪、牛等动物胚胎期肌肉的生长发育也有明显促进作用。猪在妊娠的第60 天,肌肉中就存在IGF -及型受体mR2 NA , 且型受体mRNA 的浓度比其他任何组织都高,在妊娠7590 天,IGF 与其受体的结合逐渐提高,这与肌细胞的分化几乎同步发生7 。牛在妊娠150 天时,肌肉中IGF - 的主要去路。Lang(1998) 10 用狗试验表与4 。明,小肠吸收的IGF -量占肝脏释放量的80 % 。这可能与mRNA 量达到高峰,以后逐渐下降。绵羊与猪IGF -基因的表达规律与牛相似,分别在妊娠的80 天和60 天达到高峰6 。上述结果表明,IGF 对胎儿肌肉发育具有促进作用。IGF 可影响蛋白质周转代谢。给人前臂注入IGF -可促进蛋白质合成,抑制蛋白质降解。IGF -的这种作用与胰岛素和GH 都不同。胰岛素可抑制蛋白质降解,但不影响蛋白质合成; GH 则可促进蛋白质合成,不影响蛋白质的降解8 。IGF 对消化道的发育与功能具有重要作用。母乳促进幼畜生长可能与IGF 有关6 。出生后喂初乳的犊牛或猪,血液中IGF 浓度比喂代乳品的犊牛或猪高,生长速度也比后者快。胚胎期生长受阻的动物(或僵猪),出生时内源性IGF -比正常动物低,饲喂初乳后明显提高。给胚胎期生长受阻的幼畜注射IGF , 血液中IGF -的浓度、动物生长速度和蛋白质脂肪沉积率达到正常幼畜的水平。人和猪乳中含有较高的IGF 及其结合蛋白,对婴儿或新生仔猪胃肠道的发育具有重要作用。研究表明,新生仔猪口服或胃管灌注药理剂量的小肠组织蛋白质的快速周转和活跃的免疫及消化吸收功能有关。动物乳腺、子宫、卵巢、睾丸等组织中均含有IGF 、IGFBP 及IGF 受体,表明IGF 对繁殖机能可能具有调节作用。但其作用模式及机制尚不清楚11 。禽类IGF 的主要生理功能与哺乳动物类似,但由于禽类IGF 的结构及其受体类型与哺乳动物存在差异,禽类IGF 可能具有与哺乳动物不同的其他生物学作用12 。如外源注射IGF -可以降低胴体脂肪含量,但对体增重可能没有明显促进作用;通过遗传选育培育出的高生长速度的现代肉鸡,其IGF -的合成与分泌量反而下降。4 IGF 合成与分泌的调控IGF 合成与分泌量受GH 和胰岛素的控制,同时与营养状况有关。GH 是血液中IGF -浓度的主要调节物。垂体切除后, 血清中IGF -的浓度降至正常水平的3%, 而周边组织中的IGF -降至12 %79 %13 ,表明肝IGF -的合成量显著下降,肝脏对GH 的敏感性显著高于其他组织。表1 绝食及注入p GH 对猪IGF 的影响绝食注射p GH 血液IGF - 血液IGF - ? 血液IGF -/ IGF -比 血液IGFBP -2 肝脏IGF -mRNA 肝脏IGFBP -2mRNA 引自Simmen ,199811 。猪用外源生长激素(p GH) 处理后,血清中IGF -mRNA 的水平迅速提高,但IGF -及IGFBP -2 的浓度下降或不受影响。肝脏IGF -及IGFBP -2 的变化规律与血清相同(表 中国畜牧杂志2002 年第38 卷第6 期 44 1) 。Bell (1998) 14 的综述表明,猪的体重越大, GH 的促生长效果越好。这一规律与IGF -及IGFBP 随年龄的变化模式完全一致。体重小于20kg 的猪,使用GH 后, IGF -及IGFBP 的增加幅度很小,以后随年龄和体重增加而大幅度提高。这些结果说明,IGF 也是外源GH 作用的介导物。IGF -的合成与分泌也受营养状况的调控。蛋白质能量营养不良的儿童血清中IGF 的生物活性很低,而GH 水平仍然很高。应用放免分析技术准确测定IGF -的研究发现,绝食10 天可使人体血浆IGF -浓度下降70 %15 ,而绝食3 天时,血清IGF -对注射GH 没有反应。用动物的试验也得到了相同结论。将IGF -引入绝食小鼠,使IGF -的量与非绝食的对照小鼠相当,则绝食小鼠的失重显著减少,而注射GH 没有效果16 ,表明营养状况可以直接影响IGF -的合成与分泌。饲喂高能饲粮时,仔猪肝脏IGF -提高,动物生长速度增加。蛋白质不足(能量不变) 抑制IGF -的表达,年龄越小,抑制作用越强。氨基酸的充足供应是肝脏IGF -基因表达的必需条件。蛋白质营养不良,不仅降低IGF -的生成量,而且提高其清除率6 。绝食对猪血液和肝脏IGF 及IGFBP -2 的影响见表1 。饲粮营养水平影响家禽IGF -。肉仔鸡饲喂高能/ 低蛋白日粮时,血浆IGF -浓度下降,降低蛋白质水平(5 % CP) 后2 天内血浆IGF -下降,而GH 到第8 天时才出现下降17 ,表明IGF -对蛋白质不足比GH 更敏感。肝脏IGF -对营养状况的变化比其他组织更敏感。与采食大鼠相比,绝食大鼠肝脏IGF -水平下降8 倍,而肌肉IGF -水平只下降3 倍18 。MacRae(1992) 19 分别用大鼠和羔羊肝细胞在不同养分浓度(正常浓度的10 %140 %) 的基质中培养,结果表明,在25 % 的浓度下,大鼠肝细胞IGF -的合成量下降60 % , 羊肝细胞下降30 % 。基质中是否加入GH , 对大鼠肝细胞IGF -的合成量没有影响,说明营养不良时, GH 不能促进IGF -的合成。但对羊肝细胞,当基质中无GH 时, IGF -的合成量下降30 % 。动物试验与细胞培养的结果一致。在蛋白质缺乏时,给大鼠注射GH , 并不改变血浆IGF -浓度;但当日粮蛋白水平从11 % 提高到22 % 时,血浆IGF -浓度提高60 % 。然而,将灌入绵羊胃内的酪蛋白量提高一倍(从600 提高到1200mg/ kg W01751d) 时,血浆IGF -水平只提高20 % ; 而连续注入GH18 天,可使血浆IGF -水平提高60 % (蛋白质摄入量较低时) 或126 % (蛋白质摄入量较高时) 。上述结果表明,营养对IGF -具有直接调控作用,但调控程度存在明显的种间差异。大鼠对营养状况的改变比绵羊更敏感。营养调控IGF -的机制目前仍不完全清楚。营养不良时,IGF -基因的转录下降,肝脏的GH 受体( GHR) 基因的表达也降低。但能量或蛋白质的作用机制可能有所差异。Brameld 等(1999) 20 认为,能量(以葡萄糖形式) 似乎主要调控GHR 的表达,而蛋白质(以氨基酸形式) 主要调控IGF -基因的表达。参考文献: 1 Campion DR , Novakofki J . Technical perspective of biotechnology for control of growth and product quality in meat product A . Biotechnolo2 gy for Control of Growth and Product Quality in Meat Production : Impli2 cations and Acceptability M . Pvan der Wal , G M Weber ,F J van der Wilt. Pudoc Wageningen. 1991. 17. 2 Salmon WD Jr ,Daughaday WH. J . J Lab Clin Med ,1957 ,49 :825 -836. 3 Daughaday WH , Hall K, Salmon WD , et al. J . J Clin Endocrinol Metab ,1987 ,65 :1075 -1076. 4 Clemmons DR ,Underwood LE. J . Annu Rev Nutr ,1991 ,11 : 393 -412. 5 Froesch ER ,Schmid C ,Schwander J ,et al. J . Ann Rev Physiol ,1985 , 47 :443 -467. 6 Wray -Cahen CD , Kerry DE , Evock -Clover CM ,et al. J . Ann Rev Nutr ,1998 ,18 :63 -92. 7 Louveau I,Combes S,Cochard A,et al. J. Gen Comp Endocrinol , 1996 ,104 :29 -36. 8 Fryburg DA. J . Am J Physiol1994,267:E331-336. 9 Alexander AN ,Carey HV. J Am J Physiol ,1999 ,277 ( Gastrointest Liv2 er Physiol 40) :G619 -G625. 10 LangCH,Frost RA,EjioforJ.etal.J. Am J Physiol , 1998 , 275 ( Gastrointest Liver Physiol 38) :G1291 -G1298. 11 Simmen FA,BadingaL,GreenML,et al.J. J Nutr ,1998 ,128 :315S -320S. 12 McMurtyJP. J. J Nutr ,1998 ,128 :302S -305S. 13 Yang SD ,Novakofski J . J . FASEB J ,1990 ,4 :A521. 14 Bell AW,BaumanDH,BeermannDH,et al.J. J Nutr , 1998 ,128 : 360S -363S. 15 ClemmonsDR,KlibanskiA,UnderwoodLE,et al.J. J Clin En2 docrinol Metab ,1981 ,53 :1247 -50. 16 OSullivanU,Gluckman PD,BreierBH,et al.J. Endocrinology , 1989 ,125 :2793 -2794. 17 Lauterio TJ ,Scanes CG. J . J Nutr ,1987 ,117 :758 -763. 18 Lowe WL,AdamoJrM,RobertsJr,et al.J. Clin Res , 1988 ,36: 48