处方用量的审查问题.doc

用量的审查应注意的问题药师在药房调配处方时，每天都要接触到许多看似超剂量的处方，如果不认真分析，一一拒绝调配，就会影响工作，影响药师与医师的关系。这就要求药师首先要熟悉药品的用法与用量和注意事项，并结合临床诊断和医师的用药意图进行判断分析。药物的效应取决于三种关系：构效关系，量效关系和时效关系。诸多因素都影响后两种关系而最终影响药物效应,甚至出现严重的ADR。药物剂量与效应关系1药物量效关系只谈剂量而忽略时间是不全面的，应以“单位时间内用药量”为准，因为剂量大小与用药时间长短关系极为密切。1.1量效曲线任何药物都须达到一定量时才能发挥效应，开始发挥效应的剂量，叫做最低有效剂量。随着剂量的增加，药物效应随之增强，达到一定程度后药物效应不再增强，称为“最大效应”；若继续增加剂量，治疗效应将转变为毒理效应。1.2效价与效能比较同类药物作用强弱有两个指标：一是效价，表示达到同等效应所需剂量；二是效能，表示所能达到的最大效应。1.3安全范围指ED95(95%患者有效或达到最大效应的95%的剂量)与TD5(5%的患者中毒或达到最大毒效的5%的剂量)之间的距离(TD5ED95)。因最大效应和最小中毒量都不能准确测定，故采用ED95和TD5标准。药物安全范围越窄，用药越不安全，有的药物安全范围为负值(ED95与TD5相互重叠)，说明该药极易中毒。1.4治疗窗一般来说，药物剂量在安全范围内不会发生严重毒性反应。近年提出“治疗窗”的概念，指疗效最佳而毒性最小的剂量范围，比安全范围更窄。下列情况须确定治疗窗：药理效应不易定量；用于重症，不允许无效；安全范围小且毒性大的药物。2药物量效关系的个体差异药物效应的各种数据带有群体均值的性质，但人体对药物的反应存在着个体差异，有的甚至很大。不同病人对同一剂量的同一药物的反应存在着量与质的差别，即个体差异。(1)特异性。对药物的反应与常人有质的不同。有些人对某种药物的反应超出该药物正常的药理反应。同一种药物有些人一接触就出现中毒反应，而对大部分人来说，即使使用最大剂量也不会出现这种反应，这就是特异性反应。典型的有器官移植抗排斥药物，如新山地明或赛斯平，有的肾移植病人服用量比较大，仍然出现慢性排斥反应，有的服用量比较小，却能有效地防止慢性排斥反应，因此，该药的个体特异性较为明显。(2)高敏性。小剂量某种药物即产生强烈反应。有些人对某些药物的作用比一般人敏感，使用少量就能产生明显的疗效，用量稍大，就会出现中毒反应。临床称之为高敏性。对高敏性的药物，应酌情减量使用。(3)耐受性。需很大剂量才能反应。有些人对某些药物的敏感性较低，使用一般常用量时疗效不明显，甚至无效，也不出现副作用，直至用至最大量，甚至最小中毒量时才出现疗效，且机体能耐受。对于具有耐受性的病人，应酌情增量使用这种药物。对个体差异大而且安全范围窄的药物应实行剂量(或用药方案)个体化。个体差异表现为两种情况：一是达到同样效应时不同患者需药剂量不同；二为用同等剂量时不同患者的效应不同。个体差异可因个体的先天（遗传性）或后天（获得性）因素对药物的药效学发生质或量的改变。产生个体差异的原因是广泛而复杂的，主要是药物在体内的过程存在差异，相同剂量的药物在不同个体内的血药浓度不同，以致作用强度和持续时间有很大差异。故临床上对作用强、安全范围小的药物，应根据病人情况及时调整剂量，实施给药方案个体化。个体差异是药物动力学的一个重要论题。多种因素可以导致药物的个体差异，包括遗传因素、生理因素、病理因素、饮食、药物相互作用等。将以上这些对药物动力学（吸收、分布、代谢、和排泄）的影响因素结合在药物动力学，可以预测药物动力学方面的种族差异和个体差异，从而对个体化给药进行指导。药物吸收的个体差异 药物在胃肠道的吸收受到多种因素的影响：药物的理化性质(如水溶性和通透性)，生理因素(如胃排空，肠道通过时间，pH值)，药物的剂型，食物，药物相互作用，胃肠道疾病等。以上这些因素的个体差异都会导致药物吸收的个体差异。例如，Yu等人对400多人的小肠通过时间进行分析，发现平均值为190分钟，最小值大约为50分钟，而最大值将近600分钟。 药物分布的个体差异 药物的分布受到多种因素的影响：药物的理化性质(如水溶性和脂溶性)、组织血流速率、生理性屏障、药物的脂溶性、药物与血浆蛋白结合等。如生理药动学模型所示，个体之间的各个组织的大小、组织的成分、组织血流速率、血浆蛋白浓度会有所不同，导致药物分布的个体差异。 药物代谢的个体差异 药物的代谢受到机体内酶的组成和含量、代谢器官的血流速率、血浆蛋白结合率等因素的影响，其中酶的组成、含量和多态性是导致药物个体差异的最重要因素。药物代谢中图2所示为人体肝内酶的平均组成，个体之间酶的组成和含量会有差别，导致药物代谢的个体差异。此外，酶的多态性也是导致药物代谢的个体差异的一个重要因素。以CYP2D6为例，7%的北高加索人的CYP2D6没有代谢功能，这些人即所谓的慢代谢型；还有大约7%的北高加索人的CYP2D6有重复表达，这些人被称为超快代谢型；剩下的86%的北高加索人为快代谢型。同一剂量的药物（由CYP2D6代谢，其代谢物没有药效）可能在超快代谢型没有药效，而在慢代谢型产生毒性。如果代谢物比该药物的药效更强，如可待因代谢成药效更强的吗啡，就会产生于前一种情况相反的结果，即可能在慢代谢型没有药效，而在超快代谢型产生毒性。 药物排泄的个体差异 肾脏排泄受到肾功能、血浆结合率、尿液pH值等因素的影响。肾功能可用肌酐清除率作为定量指标。肌酐在体内的清除过程主要在肾脏进行，且近曲小管和远曲小管基本不对它吸收和分泌，所以肌酐的清除率就等于肾小球滤过率（GFR）。通过对个体和正常人（约为125 ml/min）的肾小球滤过率的比较可以得到该个体的肾功能。至于胆汁排泄的个体差异，因为胆汁排泄涉及到载体和主动运输，而我们对这些方面的了解还不是很够。 药效的个体差异 药动学用来描述药物剂量和药物在机体组织（包括血液）的浓度的关系，而药效学用来描述药物浓度和药效的关系。两个血药浓度相同的个体可能会有不同的药效，可见药效方面也会引起个体差异。个体之间受体的数量和敏感度的差别导致药效的个体差异。3量效关系与连续用药就同一个体而言，有些药物连续使用可产生耐受性，药量需不断加大，有的药物则形成依赖性。仅仅是心理或精神上的依赖性称习惯性；有的药物如麻醉性镇痛药、某些中枢兴奋药，能形成生理或机能上的依赖，即有成瘾性，停用则出现戒断症状。后一种情况已成为严重的社会问题，故对这些药品应严格控制，避免滥用。4量效关系、药物剂型和给药途径不同剂型可影响量效关系，是指某药剂型不同，即使所含药物剂量相同，效应亦不同。这是因为个体使用不同剂型药物实际吸收进入血液循环的药量不同，即人体对药物的生物利用度不同。同种药物的同一剂型，由于生产工艺、配方、原料质量的差别，不同厂家的产品所含药物量的标示量即使相同，其效应也可能不同，称之为相对生物利用度不同，这是当前较普遍的问题，应引起注意。此外，随着药学的发展，出现了一些新的剂型，如缓释制剂和控释制剂等，影响药物的起效、达峰和维持时间，当然也影响量效关系。5量效关系与年龄、性别5.1年龄小儿因机体发育不完善，机能与成年人有异，故药动学与药效学有其自身特点，但缺乏有关数据，且没有共同规律，故应在临床实践中注意摸索个体用法。老年人用药应注意共同规律。5.2性别女性因激素及体质的影响，对药物反应与男性不同。一般来说，女性对解热镇痛药物的清除率为男性的一半左右。按照量效关系理解，处方用量差错包括：剂量失误：剂量大于或小于规定剂量或重复用药。速率失误常见于静脉滴注，如克林霉素。时间失误：不按规定间隔时间给药。浓度或规格、单位错误。年龄错误：使得审查处方用药剂量是否准确难以判断。其它：在临床上3种表现形式特异性、高敏性、耐受性的个体差异，可根据个体差异决定是否采用某一种药物和用量大小。病人的病理生理如心、肝、肾和胃肠道等脏器疾患和药物相互作用，可明显影响药物的吸收、分布、代谢和排泄的体内过程时，造成血药浓度波动的剂量调整。个体化处方药品用量变化大，给药师处方的用量审查带来了难题。因此，临床治疗用药切忌千篇一律，“一视同仁”。必须在临床医师严密观察下，逐周随访，门诊时进行药物调整和试用摸索，才能找出最佳的治疗方案。这里专业医师的临床经验和患者家属的配合谅解显得十分重要，否则容易产生治疗失败、患者拒绝接受治疗或出现医疗纠纷。强调一点的是，对老年病人、儿童和敏感患者的用药剂量必须谨慎小心，起始剂量不宜太大，专业医师操之过急，采用大剂量和多种药物配合治疗是不适合的，弊大于利。这些药师在处方的用量审查中必须清醒的认识。超剂量处方是调配某人民医院医师在没有明显引产指征情况下为其进行引产，而且未对其进行必要的内诊检查等。在引产中，该院医师超剂量使用催产药物没审方未分析，且没有进行严密观察产程，发生问题后，医师没有按规定进行必要抢救用药，造成产妇死亡。该病例属于一级甲等医疗事故，医院应承担主要责任。我国药品管理法第二十七条规定：“医疗机构的药剂人员在调配处方时，对有配伍禁忌或者超剂量的处方，应当拒绝调配。”然而实际上，药师在审查处方是否超剂量时并不容易把握。原因是“超剂量”是一个模糊概念，超多少才算“超剂量”？在缺乏相关具体的指导文件的情况下，这就给药师审查处方带来一定的难度。药师在调配超剂量处方时，应从以下几个方面把握是否拒绝调配。治疗窗大的超剂量问题对于安全范围度大、不良反应少、无潜在危害性的药品，一般允许医师视病情需要和临床经验适当增加治疗剂量。同一药品因治疗疾病不同，治疗剂量会有很大差异。如阿司匹林，用于解热镇痛性关结炎可以用到每次0.30.6g(12片)，1日3次；用于治疗风湿性关结节炎可以用到每次0.61g，1日34次；用于预防心肌梗死，每次50100mg，每日1次；用于预防脑梗塞时，每次100300mg，每日1次。 又如中枢神经兴奋药纳洛酮，治疗急性乙醇中毒的常用剂量为0.40.8mg/次，然而实际临床用量远远大于这个剂量，为1.22.4mg/次；用于心搏骤停复苏则以每小时2mg/kg体重的剂量静滴。 质子泵抑制剂奥美拉唑胶囊用于治疗消化性溃疡，常用口服剂量20mg/次（1粒），1日12次；治疗反流性食管炎，2060mg/次(13粒)，1日12次；治疗卓艾氏综合症1次60mg(3粒)，1日1次，以后每日总剂量还可视病情调整为120mg(6粒)。 醋酸泼尼松片剂为5mg/片，在治疗过敏性疾病、炎症、风湿性疾病、各种感染时的常用剂量515mg(13片)。但药师应注意，在治疗急性视网膜炎时，眼科医师通常采用冲击治疗法大剂量使用激素，每天口服1次，1次5075mg(1015片)。还有的病种1日用量达6080mg，一疗程长的可达34个月。另外，皮肤科在治疗红斑狼疮时通常也采用大剂量泼尼松4060mg/日冲击治疗。药师在遇到此类处方时不应拒绝调配。 治疗窗小的超剂量问题 治疗指数低、毒性反应强的药物（地高辛、茶碱、抗心律失常药、氨基甙类抗生素、抗癫痫药、甲氨蝶呤、锂盐等）。对于治疗指数低、安全范围度小、药品反应剧烈、毒副作用的强的药品，应限制超剂量使用，并及时提醒医师注意。例如地高辛，其有效血药浓度范围为0.92.0g/L，而2.4g/L即为潜在中毒浓度。再有氨茶碱，其有效血浓度范围，儿童及成人是1020g/ml，新生儿是510g/ml，而其潜在中毒浓度为成人及儿童20g/ml，新生儿15g/ml，有效浓度与中毒浓度十分接近。类似的药物还有许多，如洋地黄毒苷、普萘洛尔、奎尼丁、苯巴比妥等，药师在调配此类处方时应提高警惕，避免出现超剂量的处方。 例如，某医师在抢救一位呼吸衰竭患者时使用山梗菜碱30mg+尼可刹米0.125mg，iv。两药均为中枢兴奋药，但山梗菜碱成人静脉注射1日剂量为20mg，一次极量为6mg，可见该医师处方为超剂量使用。由于中枢兴奋药的选择作用与剂量有关，剂量过大可引起心动过速、传导阻滞、惊厥、呼吸抑制及昏迷。因此，药师在调配类似处方时应判断该处方为医师超剂量使用，应及时通知医师修改。 非线性药物动力特征的药物超剂量问题 直线动力学药半衰期不受到剂量和浓度的改变影响。非线性动力学药物半衰期受到剂量和浓度的改变影响。非线性药物动力学：药物代谢动力学参数随剂量(或体内药物浓度)而变化的代谢过程如生物半衰期与剂量有关，又称剂量依赖性动力学。非线性药物动力学的特点:1.药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的；2.当剂量增加时，消除半衰期延长；3.血药浓度-时间曲线下面积(AUC)和平均稳态血药浓度与剂量不成正比，当剂量增加时，AUC显著增加；4.其他药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；5.药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。因此，药师掌握非线性药物动力学的特点与意义对处方审查十分必要，尤其不做治疗药物监测（TDM）的医院。TDM指在临床进行药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，定时采集患者的血液（有时采集尿液、唾液等液体），测定其中的药物浓度，使给药方案个体化。从而达到满意的疗效及避免发生毒副反应，同时也可以为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据，将临床用药从传统的经验模式提高到比较科学的水平。这是临床药学工作的一个重要方面，也是药物治疗学的重要内容。目的验证药物是否达到有效的治疗浓度。寻找应用标准药物剂量而未达到预期治疗效果的原因。调整因生理，病理因素影响的药物剂量及给药方案，以增强疗效和避免中毒。诊断药物过量中毒和观察处理效果。 需要监测的药物 血药浓度与疗效关系密切，且有效浓度与中毒浓度已明确。治疗指数低，安全范围窄，毒性大的药物。具有非线性药代动力学特性的药物。药代动力学的个体差异大的药物。中毒症状与疾病本身症状难以区别的药物。难以确定病人是否按医嘱用药时。长期服用的预防性用药，且药物又易发生毒性反应者。联合用药，因药物相互作用可能发生药物互相干扰时。生理变化或疾病导致药代动力学参数发生显著变化时。诊断药物过量中毒，观察处理效果，以及提供治疗上的医学法律依据等。具有非线性药物动力学特征的药物，如解热镇痛药阿司匹林、保泰松、安乃近，抗抑郁药丙米、苯妥英、普奈洛尔、伏立康唑等的半衰期均随剂量的增加而延长，当剂量增加到一定程度时，再稍有增加即可引起血药浓度的急剧变化，产生中毒。 如治疗痛风性关节炎的秋水仙碱，常用预防口服剂量为0。51mg(0。51片)/次，每日12次，24小时内不宜超过6mg（6片）。由于秋水仙碱为细胞有丝分裂毒素，毒性大，其不良反应与剂量大小有明显相关性，一旦过量，缺乏解救措施，因此药师必须格外注意此类药物的治疗剂量是否过量。 又如治疗老年人血管源性疾病的都可喜（甲磺酸阿米三嗪/萝巴新）片，常用口服剂量为每次1片，1日2次，每天不可以超过2片。过量如1日3次易致周围神经病变，产生头痛、头晕、心悸、腹泻等症状。 此外，儿童及婴幼儿的药物动力学参数与成人会有较大的差别，药师在发药时须格外留意。常见的如解热镇痛药氨基比林针、安乃近针，过量可引起出汗、虚脱等症状。 处方管理办法第十条 处方书写必须符合下列规则：用量。一般应按照药品说明书中的常用剂量使用，特殊情况需超剂量使用时，应注明原因并再次签名。意义是方便药师审查处方和表示医师不是笔误！卫生部和国家中医药管理局制度的新的处方管理办法正式实施。其中规定医师在开具处方时必须注明临床诊断，儿童用药还必须注明体重，这对药师提高处方审核、评估能力，明确医师用药适宜性，监督医师应该本着“以人为本”、对病人高度负责的态度，把好安全用药关，杜绝和减少药疗事故的发生。1 用药剂量1.1 主要表现 剂量过大，剂量单位不准确，药物与规格不符。药物的使用剂量与作用强度之间有着密切的关系，将药物剂量控制在安全有效的范围之内，是合理用药的基本前提，适当的药物使用剂量可以防止由于剂量过大造成的不良反应增加或因剂量过小达不到预期的治疗目的。超常剂量使用是治疗上的一大禁忌，药物的不良反应通常是随着药物的剂量增加而增加，尤其是那些治疗窗窄的药物，超量使用很可能造成患者的生命危险。例如，螺内酯的常规剂量是每日40120mg，分34次服用，而处方中开成螺内酯60mg tid，超出常规剂量60mg。