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第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 1 第一节胆碱酯酶 CholinesteraseChE 乙酰胆碱酯酶 AcetylcholinesteraseAchE 真性胆碱酯酶 为糖蛋白 存在于胆碱能神经末梢突触间隙 效应器接头 活性高 1个酶分子1分钟水解6 105分子ACh 2 AChE通过三个步骤水解ACh 3 乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与ACh结合的活性部位 阴离子部位 带负电 含谷氨酸残基 酯解部位 含丝氨酸羟基 构成酸性作用点 和组氨酸咪唑环 构成碱性作用点 两者通过氢键结合 使丝氨酸羟基亲核性增加 4 ACh季铵阳离子头 以静电引力与酶的阴离子部位结合 酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合 ACh与AchE复合物裂解 释放胆碱和乙酰化AchE 乙酰化AchE迅速水解 分离出乙酸 恢复酶活性 5 丁酰胆碱酯酶 butyrocholinesterase 假性胆碱酯酶 SeudocholinesterasePChE 特点 1 存在于神经胶质细胞 血浆 肝 肠 2 对ACh特异性低 也可水解其他胆碱酯类 如琥珀胆碱 先天性缺少PchE的人琥珀胆碱易中毒 6 第二节抗AChE药 定义 能与AchE牢固结合 使AchE活性受到抑制 从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多 产生拟胆碱作用 7 易逆性抗AChE药 毒扁豆碱 新斯的明 难逆性抗AChE药 有机磷酸酯类 8 一 易逆性抗AChE药 药理作用 1 平滑肌 1 胃 肠 促进胃肠平滑肌收缩 增加胃酸分泌 增加小肠 大肠的活动 促进肠内容物排出 2 支气管 收缩 3 输尿管和逼尿肌收缩 膀胱括约肌 松弛 排尿 9 2 眼 缩瞳 调节痉挛 降低眼内压 分泌增加 如支气管 泪腺 汗腺 唾液腺 胃腺 小肠 胰腺等 3 腺体 10 4 心血管系统 5 骨骼肌神经肌肉接头 ACh增加 直接兴奋骨骼肌 新斯的明 6 中枢神经系统 高剂量时引起抑制或麻痹 11 临床应用 1重症肌无力 新斯的明 吡斯的明 安贝氯铵 2腹气胀和尿潴留 新斯的明 手术或其他原因引起的 3青光眼 毒扁豆碱 地美溴铵 4竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒 新斯的明 依酚氯铵 12 常用易逆性抗AChE药新斯的明 neostigmine 特点 选择性高 对骨骼肌 胃肠平滑肌作用强 对腺体 眼 心血管 支气管作用弱 属季铵化合物 口服吸收不规则 不易进入中枢和眼前房 13 14 用途 1 治疗重症肌无力 重症肌无力的特点 属自身免疫性疾病 病人体内有抗ACh受体的抗体 终板膜Ach受体的数目减少70 90 新斯的明 AchE 直接 N2 R 运动N末梢释放Ach 15 2 减轻腹气胀3 减轻术后尿潴留4 阵发性 室上性心动过速 5 非除极化肌松药中毒 如筒箭毒碱 16 给药途径 口服 15mg 次 3次 日 皮下或肌肉注射 0 25 1 0mg 次 3次 日 禁忌症 机械性肠梗阻 尿路闭塞 支气管哮喘等 不良反应 主要为胆碱能N过度兴奋 17 毒扁豆碱 physostigmine 依色林 eserine 来源 原产于非洲 为毒扁豆中提取的生物碱 现为人工合成 18 毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别 毛果芸香碱 毒扁豆碱 作用 作用机理用途起效作用维持刺激性浓度性质不良反应 降低眼内压 虹膜括约肌M R直接作用青光眼30 40min4 8h弱1 2 稳定调节痉挛 降低眼内压 AChE间接作用青光眼5min1 2天强0 05 不稳定 易分解 避光保存调节痉挛 19 双眼去除动眼神经后 左眼滴毛果芸香碱 右眼滴毒扁豆碱 你认为哪只眼的瞳孔会缩小 兔 20 常用抗AChE药用途的比较 青光眼 毒扁豆碱 地美溴铵 新斯的明 吡斯的明 重症肌无力 腹气胀 尿潴留 其他 24h高峰 维持9天 无晶体青光眼 非除极化型肌松药中毒 非除极化型肌松药中毒 21 药名 青光眼 重症肌无力 腹气胀 尿潴留 其它 依酚氯铵 安贝氯铵 加兰他敏 他克林 诊断或鉴别诊断 起效快 维持短 Iv2mg 30 45秒 症状不改善再iv8mg 症状改善舌肌无收缩 可诊断 应准备阿托品防中毒 不能耐受新斯的明和吡斯的明患者 脊髓灰质炎后遗症 或非除极化型肌松药中毒 中枢浓度高 阿尔茨海默病 22 难逆性抗AChE药有机磷酸酯类 杀虫剂化学武器 23 24 会上有关领导指出 农药是中国主要的自杀工具 研究发现 80 以上的自杀死亡者和自杀未遂者都是农民 每年有15万人服用农药自杀死亡 50万人服用农药自杀未遂 其中 75 是服用家中存放的农药自杀的 因此 农业部参与制定有效的措施来限制农药的不恰当使用 是国家预防自杀计划的必要组成部分 25 有机磷酸酯类 抑制胆碱酯酶 治疗有机磷中毒的药物 解磷定 复活胆碱酯酶阿托品 对抗M样症状 26 解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制 1 复活AChE 解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合 其肟基 N OH 与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键 生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物 后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出 同时使AChE游离出来 恢复其活性 27 1 2 与有机磷酸酯类直接结合 解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合 形成无毒的磷酰化