普通肝素和低分子量肝素.ppt

普通肝素和低分子量肝素UFH LMWH AntihemostaticEffectsofHeparin 作用环节效果结合AT 使因子 a a 抗凝的主要机理 肝素分子内的戊糖残基提 a a失活供结合位点 实际上功能成分仅占三分之一结合肝素辅因子 使 a失活辅助抗凝作用 需要高浓度的肝素与血小板结合抑制血小板的生理功能 导致肝素的副作用 出血 分子量越大 与血小板结合能力越强 出血的危险性越高 肝素的作用环节 a a a a a AT Heparin Fibrinogen Fribrin a a 肝素通过抑制 a a a a a发挥抗凝作用 但 a和 a对AT Heparin的作用最敏感 而后者比前者更敏感10倍 肝素的抗凝机理 没有肝素存在时 AT 的功能位点没有充分暴露 其结合凝血因子的过程很缓慢 肝素通过高亲合力的戊糖基 结合AT 分子结构中的赖氨酸残基 后者的四级构象发生改变 AT 暴露功能位点 与凝血因子共价结合 抑制过程显著加速 AT 与凝血因子共价结合后 肝素分子即脱离AT 凝血因子复合物 并可循环利用 AT AT AT 凝血因子 凝血因子 凝血因子 Heparin Heparin 5 5 5 Heparin AT a a a a a 这一段氨基戊糖残基 是肝素与AT 结合的唯一功能位点 人工合成的这一功能片段已经进入临床试验 肝素抑制 a和 a的条件不同 AT AT 5 13 5 13 a a 为了抑制 a 不仅需要肝素分子结构中的戊糖残基与AT 结合 还需要长度至少为13碳糖同时与 a结合 因此 肝素的糖基侧链至少为18碳时才能充分结合并抑制 a 抑制 a只需要肝素的戊糖残基与AT 结合 不需要同时与 a结合 所以 即使是小分子肝素也能抑制 a UFH LMWH的分子量分布 LMWH UFH 2000 5000 10000 15000 20000 25000 30000 35000 分子量 道尔顿 UFH的平均分子量为15000d 3000 30000d LMWH的平均分子量为4500d 1000 10000d 所以LMWH的平均分子量只有UFH的三分之一 而分子量的显著差别是导致二者在药代动力学 疗效的稳定性 副作用等多方面差异的最主要原因 大部分LMWH的糖基侧链都不到18个碳 所以 与UFH不同的是 LMWH不能结合 a LMWH仍具有与AT 结合的功能位点 所以 UFH和LWMH结合 a的能力没有差别 UFH anti a anti a 1LMWH anti a anti a 2 4 LMWH 衡量LMWH品质的指标 Anti a Anti a Anti XaAnti IIa比率 IU mg干质 IU mg干质 Enoxaparin依诺肝素 克赛 102 824 94 1Nadroparin那屈肝素 速碧林 103 629 93 5UFH普通肝素1931931 0 UFH的药代动力学 UFH静脉给药时 只有药量的三分之一有机会和AT 结合 其余部分则与血管内皮细胞 其他血浆蛋白结合 或被巨噬细胞吞噬 所以 UFH在不同患者体内的代谢情况相差悬殊 难以预测 UFH的排泄与剂量不成比例 因此给药剂量不同 T1 2不恒定 难以掌握 UFH的用药原则 静脉持续点滴 首剂给予负荷量 快速达到预期APTT UFH的给药原则 APTT GUIDED APTT初始剂量及调整剂量下次APTT测定的间隔时间治疗前测量基础APTT初始剂量 80IU kg静注 18IU kgh静滴4 6hAPTT 35s 1 2Nor 80IU kg静注 遂增加静滴剂量4IU kgh6hAPTT35 45s 1 2 1 5Nor 40IU kg静注 遂增加静滴剂量2IU kgh6hAPTT46 70s 1 5 2 3Nor 无需调整剂量6hAPTT71 90s 2 3 3 0Nor 减少静脉滴注剂量2IU kgh6hAPTT 90s 3 0Nor 停药1h 然后减少剂量3IU kgh后恢复静滴6h LWMH与血浆蛋白和细胞结合减少的临床意义 结合的靶蛋白 细胞结果临床意义凝血酶 a 主要抑制 a 抗 a 抗 a降低不影响APTT血浆蛋白 内皮细胞抗凝效果更易预测生物利用度高 不必监测抗凝效果巨噬细胞肾脏机制排泄 剂量依赖排泄机制T1 2延长 QD皮下给药也有效血小板肝素诱导的血小板抗体产生减少血小板减少症发生率显著降低成骨细胞破骨细胞激活减少骨质疏松发生率降低 LMWH的用药原则 WEIGHT ADJUSTED100IUanti a kg 低分子肝素钙 速碧林 95IUanti a 0 01ml Q12h sc低分子肝素钠 克赛 100IUanti a 0 01ml Q12h sc 0 01ml kg例 DVT PE患者 体重75kg 0 75mlLMWH 使用LMWH需要注意的问题 一般情况下使用LMWH不需监测两种情况例外 LMWH剂量难以确定 肥胖患者 80 100kg 肾功能衰竭患者 血anti a活动度 0 8 1 0IU mL FromtheFoodandDrugAdministrationStuartLNightingaleMDAssociateCommissionerforHealthAffairs JAMA1993 270 14 1672 FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationsintheuseofLMWHs mostparticularlytothefactthatLMWHscannotbeusedinterchangeably unitforunit withheparin norcanoneindividualLMWHbeusedinterchangeablywithanother FDA提请医生和其他医务人员在使用时应该特别考虑到 低分子肝素不可以与普通肝素简单地按单位进行换算 某一低分子肝素也不可与另一低分子肝素交替使用 FDA的告诫 国际心脏论坛 ICF 指南 虽然低分子肝素在许多方面相似 分子结构的差异导致与其相关的抗Xa IIa比值以及药效学的不同 这些化合物应该被判断为不同的治疗药物 AlthoughLMWHsaresimilarinmanyrespects thedifferencesinmolecularstructureresultindifferencesinrelativeanti factorXaandanti factorIIaandinpharmacokineticproperties Thesecompoundsshouldthereforebeconsideredtobedistincttherapeuticagents AntmanEM etal AmHeartJ2000 139 461 75 肝素的使用指征 预防血栓栓塞的发生 普外手术骨科手术 关节置换 髋关节骨折修复急性脊髓损伤多发创伤缺血性中风心血管支架术后防止冠脉再狭窄 肝素的使用指征 治疗血栓栓塞性疾病 静脉血栓栓塞症 DVT和PE 不稳定心绞痛和非Q波心梗缺血性脑中风 LMWH UFH的对比研究 DVT PE Meta analysis LMWH和UFH治疗DVT和PE的对比研究 药物LMWHUFHp速碧林20 36132 3550 07克赛13 31420 3200 23 注 LMWH给药 按体重调整剂量 皮下注射 没有监测 UFH给药 静脉 根据APTT调整剂量 随访3 6月的复发情况 Meta analysis LMWH和UFH治疗DVT和PE的对比研究 大出血的发生情况 药物LMWHUFHp速碧林4 44610 4360 09克赛5 3143 320 0 2 注 LMWH给药 按体重调整剂量 皮下注射 没有监测 UFH给药 静脉 根据APTT调整剂量 Meta analysis LMWH和UFH治疗DVT和PE的对比研究 作者治疗人数PE复发大出血死亡ColumbusUFH51125 4 9 8 1 6 39 7 6 LMWH51027 5 3 10 2 0