重症肺炎专家共识.ppt

黄茂教授 南京医科大学一附院 江苏省人民医院 呼吸与危重症医学科科主任 医学博士主任医师教授博士生导师担任 中华医学会呼吸病学分会委员江苏省医学会呼吸病学分会副主任委员江苏省中西医结合学会呼吸专业委员会主任委员南京医学会结核与呼吸专业委员会主任委员担任13部专业杂志编委 发表 第1或通讯作者 论文126篇 主编 参编专著27部获中华医学科技进步奖及省科技进步奖等获首届 中国医师奖 中国呼吸医师奖 等荣誉称号 回本溯源 立足诊疗 关注重症肺部感染治疗的三个角度 肺部感染及其治疗关注点 细菌 患者 重症肺部感染的识别与治疗策略 细菌 药物 MDR感染的危害与治疗 药物 患者 重症肺炎的治疗 抗生素的选择 PK PD用药 肺炎是ICU常见的感染性疾病 病死率高1 1 ZhangY etal IntJInfectDis 2014Dec 29 84 90 对2007 2012年间的344篇文献进行系统回顾与荟萃分析 结果显示我国ICU 肺炎病死率高达37 4 以上 相关诊疗措施亟待改善 G 菌是肺炎的主要病原体 占所有病原体的80 8 细菌 尤其是G 菌 是引起肺炎的主要病原体2 2 杨青 等 中国感染与化疗杂志 2013 13 5 357 64 3 WatererGW etal AmJRespirCritCareMed 2011Jan15 183 2 157 64 4 DelacherS etal JAntimicrobChemother 2000Nov 46 5 733 9 回本溯源 立足诊疗始终从三个角度关注肺炎患者的治疗3 4 细菌 患者 病人特征及疾病严重程度的分层 是否危及生命细菌 药物 是否存在MDR感染风险药物 患者 是否遵循PK PD的原理用药 肺部感染及其治疗关注点 细菌 患者 重症肺部感染的识别与治疗策略 细菌 药物 MDR感染的危害与治疗 药物 患者 重症肺炎的治疗 抗生素的选择 PK PD用药 重症肺部感染的识别 肺部感染严重程度分层两大评分模式5 7 PSI与CURB 65是目前肺炎严重程度分级应用最为广泛的两种模式 且被多个国家CAP诊疗指南所推荐 用于患者肺炎严重程度的预测 7 NationalClinicalGuidelineCentre UK Pneumonia DiagnosisandManagementofCommunity andHospital AcquiredPneumoniainAduLts 2014 5 MandellLA etal ClinInfectDis 2007Mar1 44Suppl2 S27 72 6 MiyashitaN etal InternMed 2006 45 7 419 28 PSI对患者20个临床及实验室指标进行评估 分为5个风险等级 I V级 且将患者分为轻度 I III级 中度 IV级 和重度 V级 肺部感染严重程度分层评分模式 PSI8 8 FineMJetal NEnglJMed 1997 336 243 250 可根据PSI评分选择适当的治疗场所 E Polverinoetal Minerva Anestesiol 2011 77 196 211 I级 危险因素评估 分值 危险等级 否 是 70分II级 71 90分III级 91 130分IV级 130分V级 门诊治疗 观察24h 住院治疗 年龄 50岁 无左侧表格所列体征 意识不清 呼吸频率高 低血压 尿毒症 年龄 65岁共5项 每项1分CURB 65评分 2分的患者即达到住院护理标准 肺部感染严重程度分层评分模式 CURB 659 9 LimWS etal Thorax 2003May 58 5 377 82 CAP和HAP患者风险评估8 9 8 FineMJetal NEnglJMed 1997Jan23 336 4 243 50 9 LimWSetal Thorax 2003 58 377 382 执行建议 根据各种评分标准 评估患者是否为重症肺炎 临床医生可采用CUBR 65评价标准快速评估肺炎患者病情有条件的情况下 可联合参考CUBR 65与PSI评价标准评估患者疾病严重情况 及时采取有效的处理措施 CAP和HAP患者风险评估10 10 中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志 2006 29 10 651 5 根据中华医学会呼吸病学分会 重症肺炎诊断标准 出现下列征象中1项或以上者可诊断为重症肺炎 需密切观察 积极救治 有条件时 建议收住ICU治疗 意识障碍呼吸频率 30次 min动脉血氧分压 PaO2 60mmHg PaO2 吸入氧分数值 FiO2 300 需行机械通气治疗动脉收缩压 90mmHg并发脓毒性休克X线胸片显示双侧或多肺叶受累 或入院48h内病变扩大 50 少尿 尿量 20ml h 或 80ml 4h 或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗 呼吸频率 30次 分PaO2 FiO2 250多叶 段性肺炎意识障碍 定向障碍氮质血症 BUN 20mg dL 7mmol L 白细胞减少症 WBC 4000 uL 血小板减少症 PLT 100 000 uL 低体温 中心体温 36 低血压 需要积极的液体复苏 气管插管机械通气脓毒性休克 需要血管活性药物 重症肺炎 ICU 的标准11 11 中国医师协会急诊医师分会 中国急救医学 2011 31 10 865 967 根据中国医师协会急诊医师分会专家共识 诊断标准 或 A满足1条主要标准 B满足3条次要标准 主要标准 次要标准 1 重症肺炎患者治疗策略 降阶治疗12 13 12 AmericanThoracicSociety etal AmJRespirCritCareMed 2005Feb15 171 4 388 416 13NiedermanMS CurrOpinCritCare 2006Oct 12 5 452 7 定向窄谱抗生素治疗 根据微生物培养结果 从广谱治疗转向窄谱治疗 起始经验性广谱抗生素的充分治疗 2 获得可靠的细菌培养和药敏结果后 及时换用有针对性的窄谱抗菌药物降阶梯治疗可降低抗菌药物的过量使用 减少耐药的发生 包括治疗适当和治疗充分两个方面为达到充分治疗的目的不仅需要使用正确的抗生素 而且需要合理的剂量 疗程 给药途径 感染部分较高的穿透力 必要时可联合治疗 指南推荐 重症肺部感染治疗的抗生素选择14 15 指南推荐第4代头孢菌素头孢吡肟 碳青霉烯类 美罗培南和亚胺培南等 以及BL BLI类 哌拉西林 他唑巴坦等 单一或联合给药为目前治疗重症CAP NP的主要方案 14 BodmannKF Chemotherapy 2005Aug 51 5 227 33 15 WilkeM etal InfectDrugResist 2013Dec18 7 1 7 重症HAP和VAP与脓毒症的关系 16 JordiRello CriticalCare2008 12 Suppl6 S2 SevereCAP HCAPandHAP PSI与CURB 65评分模式 中华医学会呼吸病学分会指南 重症肺炎标准 中国医师协会专家共识 重症肺炎 ICU 标准 是我国目前评估肺炎患者疾病严重程度的三大标准重症肺部感染患者治疗应遵循降阶策略 即起始经验性治疗应选择广谱抗生素进行充分治疗 此后根据培养结果 定向窄谱抗生素治疗第四代头孢 碳青霉烯类和酶抑制剂为指南所推荐治疗重症CAP NP的一线药物 小结 患者疾病严重程度的评估对于患者治疗方式及药物选择具有重要指导意义 肺部感染及其治疗关注点 细菌 患者 重症肺部感染的识别与治疗策略 细菌 药物 MDR感染的危害与治疗 药物 患者 重症肺炎的治疗 抗生素的选择 PK PD用药 细菌耐药已成为全球关注的焦点17 19 美国 2015 03已实施抵抗耐药细菌威胁计划18 在全球范围内 ESKAPE 耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因17 17 RiceLB JInfectDis 2008Apr15 197 8 1079 81 18 USA NationalActionPlanforCombatingAntibiotic ResistantBacteria 2015 03 19 WHO 2014年全球耐药报告 httpwww who intdrugresistancedocumentssurveillancereporten WHO 近三十年以来 无主要新型抗生素上市19 抗生素耐药性是 当今世界面临的最紧迫的公共卫生问题之一 尽一切力量确保抗生素的有效性 奥巴马 MDR菌感染的VAP NP存活率显著降低20 21 20 TedjaR etal AmJInfectControl 2014May 42 5 542 5 21 MicekST etal CritCare 2015May6 19 219 MDR 菌感染的肺炎vs 非MDR 菌肺炎的存活率显著降低 MDR 非MDR 铜绿假单胞菌NP死亡率比较 MDR菌感染的ICUAP存活率显著降低 且耐药程度越高 存活率越低22 22 Martin LoechesI etal JInfect 2015Mar 70 3 213 22 G 菌是导致HAP VAP和HCAP的常见致病菌肺部感染的G 耐药菌以铜绿假单胞菌 大肠杆菌 肺炎克雷伯氏菌和不动杆菌属为主 肺部感染的主要耐药菌12 20 23 24 12 AmericanThoracicSociety etal AmJRespirCritCareMed 2005Feb15 171 4 388 416 20 TedjaR etal AmJInfectControl 2014May 42 5 542 5 23 JeanSS etal ExpertOpinPharmacother 2011Oct 12 14 2145 8 24 胡付品 等 中国感染与化疗杂志 2014 14 5 365 74 在G 菌中的检出率 产ESBL肠杆菌 不动杆菌属 铜绿假单胞菌是肺部感染感染的主要G 耐药菌 数据来自2013年CHINET耐药监测结果 既往抗菌治疗 尤其是头孢菌素和青霉素治疗 医院获得性感染住院时间 14天入住ICU插管 包括胃造口术 经鼻胃管 尿路插管 中心静脉插管 机械通气 25 KangCIetal AnnHematol 2012Jan 91 1 115 21 26 WuUIetal JMicrobiolImmunolInfect2010 43 4 310 316 产ESBL肠杆菌感染的高危因素25 26 鲍曼不动杆菌定植住院时间延长 达15天 入住ICU插管 包括经鼻胃管 中心静脉插管 机械通气既往接受抗菌治疗 尤其接受2种以上药物治疗的患者 重症感染 APACHE 评分达24分 27 AnunnatsiriSetal SoutheastAsianJTropMedPublicHealth 2011 42 3 693 703 28 ShihMJetal JMicrobiolImmunolInfect 2008 41 118 123 MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素27 28 粒细胞缺乏 粒细胞计数20天 插管 包括经鼻胃管 尿路插管 中心静脉插管 机械通气既往接受抗菌治疗 化疗和皮质激素治疗 29 TumbarelloMetal Epidemiol Infect 2011 139 1740 1749 MDR铜绿假单胞菌感染的高危因素29 MDRG 菌感染高危因素汇总25 29 患者存在以下高危因素 住院时间 5天 入住ICU 既往接受抗菌治疗 90天内 插管 机械通气 了解不同MDR致病菌感染的高危因素 有助于MDR感染肺炎患者的识别 为经验性治疗提供依据 27 AnunnatsiriSetal SoutheastAsianJTropMedPublicHealth 2011 42 3 693 703 28 ShihMJetal JMicrobiolImmunolInfect 2008 41 118 123 29 TumbarelloMetal Epidemiol Infect 2011 139 1740 1749 25 KangCIetal AnnHematol 2012Jan 91 1 115 21 26 WuUIetal JMicrobiolImmunolInfect2010 43 4 310 316 ATS指南 MDR感染风险是调整抗菌治疗方案的关键30 30 ATS AmJRespirCritCareMed 2005 171 388 416 HAP经验性抗生素治疗 是否存在MDR致病菌感染风险 是决定起始经验性治疗方案的关键 头孢菌素治疗MDR致病菌 尤其是产ESBL致病菌感染存在争议31 头孢菌素类对产ESBL菌株的敏感性低 且存在着接种效应 因此 不作为MDR肺部感染治疗的首选 31 吴娜 等 中国感染与化疗杂志 2011 11 1 31 35 酶抑制剂复合剂 L LIs 作为MDR肺炎一线治疗用药存在局限性32 34 32 ReubenRetal ClinInfectiousDis 2006 42 S164 33 VardakasK etal JAntimicrobChemother 2012Dec 67 12 2793 803 34 HarrisPN etal LancetInfectDis 2015Apr 15 4 475 85 体外敏感性优于三代头孢菌素对产ESBL致病菌感染疗效有一定作用 L LIs针对产ESBL菌的抗菌研究过少 且大都来自于外尿道感染的研究 高质量的研究资料更少无明确的头对头关于 L LIs与碳青霉烯的随机研究标准给药剂量下 达标浓度维持差 且MIC较高 且存在一定的接种效应哌拉西林 他唑巴坦钠4 5gq8h给药后肺组织浓度 未能超过许多常见病原菌的MIC值产ESBL菌 尤其是肺炎克雷伯菌 对 L LIs的耐药性在增加 酶抑制剂复合制剂 L LIs 针对 明确 致病菌治疗碳青霉烯vs L LIs患者死亡率33 33 VardakasK etal JAntimicrobChemother 2012Dec 67 12 2793 803 碳青霉烯的死亡率更低 33 VardakasK etal JAntimicrobChemother 2012Dec 67 12 2793 803 针对 经验性 致病菌治疗碳青霉烯vs L LIs患者死亡率33 碳青霉烯的死亡率更低 35 NicasioAM etal Pharmacotherapy 2008Feb 28 2 235 49 碳青霉烯是治疗产ESBL重症肺部感染的首选35 碳青霉烯不被ESBL水解碳青霉烯具有最小的接种效应碳青霉烯治疗产ESBL菌感染 成功率一直保持在80 以上 没有其他类药物的疗效超过碳青霉烯 美国感染病药剂师学会权威推荐 碳青霉烯也是治疗鲍曼不动菌和铜绿假单胞菌选择性MDR肺部感染的首选36 36 GrgurichPE etal ExpertRevRespirMed 2012Nov 6 5 533 55 选择性多重耐药菌性VAP的抗生素治疗 一线治疗 碳青霉烯也是治疗鲍曼不动菌和铜绿假单胞菌选择性MDR肺部感染的首选 37 Garnacho Monteroetal BMCInfectiousDiseases2014 14 135 碳青霉烯类是MDR VAP第一推荐的抗生素 同时应给予充足剂量 缩短给药间期和延长滴注 MDR VAP 正常肾功能 抗生素治疗种类和剂量推荐 碳青霉烯治疗MDR肺部感染需优化给药剂量与输注持续时间37 MDR可显著增加肺部感染患者的死亡率 且耐药程度越高 死亡率越高MDR是重症肺部感染经验性方案调整的关键碳青霉烯是治疗产ESBL肠杆菌 选择性MDR鲍曼不动菌和铜绿假单胞菌重症肺部感染的首选碳青霉烯治疗MDR肺炎时 应给予充足剂量 缩短给药间期和延长滴注 小结 碳青霉烯是治疗MDR感染重症肺炎的首选 美罗培南 亚胺培南 肺部感染及其治疗关注点 细菌 患者 重症肺部感染的识别与治疗策略 细菌 药物 MDR感染的危害与治疗 药物 患者 重症肺炎的治疗 抗生素的选择 PK PD用药 70 90 尚可 70 较差 90 非常好 38 CMSS2012 王辉等 中华医学杂志 2013 Vo93 No18 1388 1396 美罗培南抗G 菌 较亚胺培南覆盖更广 敏感率更高38 美罗培南 覆盖G 菌 MIC90值明显低于亚胺培南和帕尼培南39 0 0080 030 120 52832 39 2009年日本耐药监测 TheJapaneseJournalofAntibiotics 64 2 2011 Apr 53 95 N 845 MIC 敏感折点 38 CMSS2012 王辉等 中华医学杂志 2013 Vo93 No18 1388 1396 肠杆菌科 美罗培南MIC90值比亚胺培南低2 32倍38 g mL 全球资料荟萃分析显示美罗培南临床疗效和细菌清除率优于亚胺培南40 27项研究2000例患者的荟萃分析 临床疗效P 0 001 细菌清除率P 0 008 不良反应P 0 02 RR 1 00表明美罗培南疗效优于亚胺培南 西司他丁 RR 1 00表明美罗培南不良反应少于亚胺培南 西司他丁 40 StevenJ CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION2005 21 5 785 794 0 750 800 850 900 951 001 051 10 美罗培南比亚胺培南有更卓越的临床和细菌学疗效 有统计学差异 美罗培南比亚胺培南有更少的不良反应 有统计学差异 美罗培南和亚胺培南退热能力与退热时间相当41 42 41 CraigWA ClinInfectDis 1998Jan 26 1 1 10 quiz11 2 42 ArnoldHM etal Pharmacotherapy 2009Aug 29 8 914 23 治疗天数 102例中性粒细胞减少伴发热患者 未退热患者比率 未退热患者比率 美罗培南抗G 菌较比亚胺培南覆盖面更广 敏感性更高美罗培南抗G 菌MIC90值比亚胺培南低2 32倍美罗培南较亚胺培南具有更优的临床疗效与细菌清除率 低的不良反应等特点同等剂量下 美罗培南治疗肺炎的退热时间与亚胺培南相当或更低 小结 美罗培南是治疗重症肺炎的首选药物 肺部感染及其治疗关注点 细菌 患者 重症肺部感染的识别与治疗策略 细菌 药物 MDR感染的危害与治疗 药物 患者 重症肺炎的治疗 抗生素的选择 PK PD用药 肺泡上皮细胞 毛细血管壁 肺泡 毛细血管屏障的结构图 肺部组织药物浓度是决定肺部感染治疗成功的关键43 44 肺泡上皮细胞间连接致密 是抗生素进入肺部组织的主要屏障 因此根据血药浓度与MIC值所制定的体外药物敏感性折点不完全适用于肺部感染肺泡 毛细血管屏障的存在 可显著降低水溶性抗生素 如 内酰胺类 在肺部的浓度 因而对MIC值高的细菌易出现亚治疗浓度 达不到其PK PD目标值 43 MartauLldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220 44 TuLienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 肺泡毛细血管屏障的特性和影响因素43 44 肺泡上皮细胞连接紧密 可影响抗生素在细胞间的被动扩散 抗生素必须通过血 肺泡屏障才能够到达肺部组织 有窗的毛细血管床预计能够容许分子量 1000的抗生素被动扩散 抗生素被动扩散通过肺泡上皮细胞间紧密连接的影响因素 感染部位支气管粘膜和肺泡的炎症 感染部位的pH值 抗生素的极性和扩散性 脂溶性抗生素能够较好的通过肺泡上皮细胞脂质膜 水溶性抗生素通过肺泡上皮细胞较困难 蛋白连接的程度 仅游离的抗生素能够在血清和间质液之间平衡 蛋白连接可影响间质液和肺部组织中的抗生素浓度 43 MartauLldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220 44 TuLienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 特性和影响因素 按照理化溶解特性抗生素的分类43 44 43 MartauLldemolinsetal CHEST2011 139 1210 1220 44 TuLienTextoris etal EuiJAnaesthesiol2011 28 318 324 水溶性抗生素 脂溶性抗生素 优先分布血管内和间隙体液中 不能够通过脂质细胞膜 细胞内不能通过渗透到达有效的浓度 不能杀灭细胞内的病原菌 ELF 血浆浓度比率 1水溶抗生素的分布容积 Vd 等于细胞外水 通常分布于0 1L kg 0 3L kg 80 90 以原型从肾脏排除 能够通过脂质细胞膜 分布细胞内和进入脂肪组织 可杀灭细胞内的病原菌 ELF 血浆浓度比率 1脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量 脂肪组织的量通常与总体重成比例 有较大的Vd值 主要在肝脏代谢 常见的水溶性和脂溶性抗生素45 45 CritCareMed2009 37 3 840 51 美罗培南与亚胺培南到达肺部组织中的浓度如何 美罗培南在肺部组织达峰速度快 浓度高46 46 TomaselliF etal AntimicrobAgentsChemother 2004Jun 48 6 2228 32 亚胺培南肺部组织浓度 最高为2 1mg L左右47 亚胺培南在单一静脉输注给药后2小时 平均渗透率约为20 47 MuLler SerieysC etal JAntimicrobChemother 1987Oct 20 4 618 9 时间 h 临床研究 美罗培南治疗重症肺部感染临床疗效满意率高于或等同于亚胺培南48 49 33 37 32 42 41 60 35 51 48 GarauJ etal EurJClinMicrobiolInfectDis 1997Nov 16 11 789 96 49 VerwaestC etal ClinMicrobiolInfect 2000Jun 6 6 294 302 一项多中心 随机研究 比较同等剂量美罗培南与亚胺培南 均为1gt i d 治疗院内获得性重症感染研究 其中重症HAP患者85例 一项多中心 开放 随机研究 比较同等剂量美罗培南与亚胺培南 均为1g 8h 静脉滴注 治疗院ICU重症感染研究 其中重症HAP患者111例 a b 一项多中心 随机研究 比较同等剂量美罗培南与亚胺培南 均为1gt i d 治疗院内获得性重症感染研究 其中重症HAP患者85例 一项多中心 开放 随机研究 比较同等剂量美罗培南与亚胺培南 均为1g 8h 静脉滴注 治疗院ICU重症感染研究 其中重症HAP患者111例 临床研究 美罗培南治疗重症HAP细菌学疗效优于或等同于亚胺培南48 49 19 25 22 29 32 52 24 42 48 GarauJ etal EurJClinMicrobiolInfectDis 1997Nov 16 11 789 96 49 VerwaestC etal ClinMicrobiolInfect 2000Jun 6 6 294 302 临床研究 美罗培南治疗老年重度HAP临床疗效和细菌清除率优于亚胺培南50 美罗培南组 n 53 亚胺培南组 n 79 两药均为500mg bid iv 疗程5 16d 50 蒋丽娟 等 中国抗生素杂志 2005 30 9 542 5 临床研究 美罗培南根除ICU重症LRTI感染G 分离株能力显著高于亚胺培南51 51 VerwaestC etal ClinMicrobiolInfect 2000Jun 6 6 294 302 59 72 81 9 54 86 62 8 荟萃分析 美罗培南治疗中 重度肺部感染的临床治愈率高于亚胺培南52 52 肖红丽 等 中国感染与化疗杂志 2010 10 4 264 269 美罗培南与亚胺培南临床治愈率荟萃分析 荟萃分析 美罗培南治疗中 重度肺部感