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1、Suzuki偶联反应Suzuki反应是在钯的催化下,使用有机硼酸作为亲核基团与卤代芳香化物进行的碳碳交叉偶联反应。1.1 Ni催化Suzuki偶联反应241995年，Percec 等1首次报道了以1, 1-二(二苯基膦)二茂铁(dppf)为配体的镍催化剂NiCl2(dppf)/Zn 可以催化各种磺酸芳基酯与苯硼酸的Suzuki 反应。从此，各种Ni 催化的Suzuki反应文献陆续出现，与Pd催化剂相比，Ni催化剂价格便宜，比Pd催化剂稳定，对不活泼氯代芳烃有更好的催化活性，反应选择性好，是一种理想的Suzuki反应催化剂。1.1.1 催化卤代芳烃的Suzuki偶联反应1996年，Saito等2首次报道了NiCl2(dppf)/BuLi 可以有效催化氯代芳烃参与Suzuki反应。并比较了NiCl2(dppf)和Pd( PPh3)4对各种氯代芳烃的催化效果。结果显示,Ni催化剂对底物的电负性不如Pd敏感,使其更具有普遍的应用性。Saito小组4认为NiCl2(dppf)作催化剂时应通过还原剂丁基锂(BuLi)或氢化二异丁基铝(DIBAH)得到Ni0来催化反应。Indolese等5发展了该体系，以对氯苯甲醚与苯硼酸的偶联反应为模板，发现在二氧六环为溶剂、K3PO4为碱时，95下NiCl2(dppf)不用还原剂也可以催化该反应。Miyaura等6发NiCl2(PPh3)2/PPh3在以甲苯为溶剂、K3PO4nH2O为碱时，在80100 条件下也可以不用还原剂有效地催化Suzuki反应。邻位或者对位有吸电基的氯苯，产率很高，这可能是因为吸电基加快了氧化加成和金属交换的速率。以上介绍的Suzuki反应都在高温下进行，Hu等3发展了可以在室温下进行的Suzuki 反应，即用二-(环辛二烯)化镍Ni(COD)2 或NiCl2(PPh3)2/n-BuLi作催化剂。用Ni(COD)2 催化时，比较了多种配体的效果，其中PPh3 效果最好，PCy3 的效果和PPh3相近，dppf 在高温时是一个好的配体，但在室温下效果差。对Ni(COD)2/ PPh3 和Ni(COD)2/ PCy3 这两种催化体系的催化过程比较发现：对于Ni(COD)2/PCy3 催化过程，可以检测到氧化加成的中间体，说明这一步不是慢步骤；对于Ni(COD)2/PPh3催化过，不能检测到氧化加成的中间体，说明这一步是慢步骤，即决定速率步骤。对于NiCl2(PPh3)2/n-BuLi作催化剂，发现其催化活性的发挥依赖于Ni()的还原方式：当氯代芳烃存在时，NiCl2(PPh3)2 可以被n-BuLi 还原为活性很高的Ni(0)催化剂，否则将得不到高活性的催化剂。这说明不存在氯代芳烃时，仅凭PPh3 不能稳定Ni(0)，因此，使用NiCl2(PPh3)2/n-BuLi 作催化剂，投料顺序非常重要。与CCl 键相比，CBr、CI 键容易活化，易于发生Suzuki 反应。氯代芳烃在两个邻位都接有取代基时，由于CCl 键的稳定及空间位阻过大，很难氧化加成，导致反应无法进行，但是对于溴代芳烃，两个邻位有体积中等的取代基时，选择合适的催化剂是可以催化该反应的。如Leadbeater 等7就发NiCl2(dppf) 和NiP(OMe)32Cl2 在以P(OMe)3为配体时可以催化两个邻位都接有取代基的溴代芳烃。正是由于CBr、CI 键容易活化，Montero 等8发现NiCl26H2O 无需配体就可以催化溴代芳烃、碘代芳烃参与Suzuki 反应。1.1.2 催化磺酸芳基酯的Suzuki偶联反应Percec 等1用NiCl2(dppf)/Zn为催化剂催化了各种磺酸芳基酯与苯硼酸的Suzuki 反应。这也是Ni催化剂第一次用于催化Suzuki 反应。在相同情况下，Ni 催化剂的效果明显好于Pd 催化剂。Kobayashi 等9发现NiCl2(dppf)和NiCl2(PPh3)2两种催化剂用BuLi 还原，生成Ni(0)可以催化含吸电基的芳磺酸盐与苯硼酸锂盐。但苯硼酸锂盐制备麻烦，且只能与含吸电基的磺酸芳基酯反应。Miyaura10对该反应体系做了改进，直接使用苯硼酸，以NiCl2(dppf)/BuLi 为催化剂时对各种甲基磺酸芳基酯都有催化效果。Monteiro等11发现NiCl2(PCy3)2/PCy3 可以在二氧六环中130 下不用还原剂直接催化以对甲苯基磺酸基为离去基团的Suzuki 反应。研究认NiCl2(PCy3)2、PCy3 和苯硼酸在碱的作用下通过以下途径生成Ni0化合物Ni (PCy3)n，Ni(PCy3)n再催化进行偶联反应。Percec 等12研究了NiCl2(dppf)、NiCl2(dppe)、1,4-二(二苯基膦)丙烷(dppp)为配体的镍催化剂NiCl2(dppb)、1,4-二(二苯基膦)丁烷(dppb)为配体的镍催化剂NiCl2(dppb)、NiCl2(PCy3)2、NiCl2(PPh3)2在不加还原剂时催化磺酸芳基酯和氯代芳烃的Suzuki 反应。惊奇的发现NiCl2(dppe)是最有效的催化剂。通常认为NiCl2(dppe)在加Zn 粉还原和TPPTS 做配体时才有催化效果；NiCl2(PCy3)2在二氧六环中对于磺酸芳基酯有好的催化效果，而NiCl2(PPh3)2 在甲苯中才能很好地催化磺酸芳基酯的Suzuki反应。Hu 等13首次证实了在室温下各种易得的磺酸芳基酯可以在Ni(COD)2 催化下发生Suzuki 反应，电子丰富、体积适中的配体PCy3 效果最好，而在室温下三(二苯亚甲基丙酮)化二钯Pd2(dba)3 则完全无催化效果；并通过1HNMR 研究发现了氧化加成的中间体，推断氧化加成并不是反应中最慢的一步。作者还将该催化体系用于活泼的烯烃磺酸酯14 的Suzuki 反应上，发现带吸电基团的烯烃磺酸酯的反应活性比磺酸芳基酯还要高，并合成了两系列在生物上有重要作用的产物(图1)。图中OTs=PhSO2O图1 室温下磺酸芳基酯的Suzuki 反应1.1.3 催化卤代烷烃的Suzuki偶联反应与卤代芳烃相比，卤代烷烃难以参与Suzuki反应，Zhou 等15第一次报道了不活泼的仲烷基溴代物和碘代物参与的Suzuki 反应。该小组以Ni0化合物Ni(COD)2 为催化剂，4,7-二苯基-1,10-菲绕啉为配体，KOt-Bu为还原剂在丁醇中60下使溴代环己烷顺利的与苯硼酸发了偶联反应(图2)。作者用该反应条件成功的使各种仲烷基溴代物、伯烷基或仲烷基碘代物与含各种取代基的苯硼酸发生了Suzuki 反应。图2 溴代环己烷与苯硼酸的偶联反应以上催化体系并不适用于伯烷基或仲烷基氯代物和伯烷基溴代物，2006年，该小组对该催化体系进行了改进16，NiI2为催化剂，反-2-氨基环己醇为配体，六甲基二硅基氨钠NaHMDS 为还原剂，在异丙醇中60 下可使伯烷基或仲烷基溴代物、碘代物参与Suzuki 反应；而以NiI2甘醇二甲醚为催化剂，脯氨醇为配体，六甲基二硅基氨钾KHMDS 为还原剂，在异丙醇中60下可使伯烷基或仲烷基氯代物参与Suzuki 反应(图3)。图中X=Br，Cl。图3 各类卤代烷烃参与的Suzuki 反应1.1.4 催化磷酸酯的Suzuki偶联反应Nan 等17首次报道了环己烯磷酸酯参与Suzuki反应。与使用环己烯磺酸酯为原料相比，环己烯磷酸酯容易制得，价格便宜以Ni。Cl2(dppf)/dppf 为催化剂，n-BuLi 为还原剂，K3PO4 为碱，在甲苯中90 下反应24 h 可以与含各种取代基的苯硼酸发生反应(图4)，收率中等，而Pd催化剂几乎不能催化该反应。图4 环己烯磷酸酯参与的Suzuki 反应1.1.5 催化苯胺盐的Suzuki偶联反应传统的苯胺参与交叉偶联的方法是把苯胺转化为重氮盐，2003 年，Blakey 等18首次报道了将苯胺转化为苯胺盐可以在Ni0催化下参与Suzuki 反应。NiCl2(dppp)和NiCl2(dppf)等含磷配体的Ni 催化剂或者Pd 催化剂对于这个反应无催化效果。Ni(COD)2为催化剂，含N 杂环卡宾IMes为配体，二氧六环为溶剂可以有效地催化这个反应(图5)，反应对带有吸电子基或供电子基的苯硼酸和苯铵盐都有较高的产率。图5 苯胺盐参与的Suzuki 反应1.1.6 离子液体Ni催化剂Zhong等19制备了两种含镍的离子液体:二(12丁基232甲基咪唑)四氯化镍(A)和负载于硅表面的含离子液体的镍离子(B) ,并首次将它们用于催化Suzuki反应。1%的离子液体A可以高效催化带各种官能团的氯代芳烃和苯硼酸。离子液体B作催化剂时的反应条件与A 类似,但用量需要将物质的量分数增至2% ,不过其易于从反应中分离,可以重复使用,但催化效果有所降低。与传统的Ni催化剂相比,离子液体Ni催化剂催化时使用量少,且无需还原剂,对不活泼氯代芳烃有很高的催化活性,适合大规模工业生产。1.2 Cu催化Suzuki偶联反应25Collman等20发现,使用 Cu(OH)TMED2Cl2为催化剂,图(6)可以高效地给出芳基化产物。有趣的是,作者将上述的反应在水相进行,也取得了很好的结果的同时,还仔细研究了5取代的咪唑和邻甲苯基硼酸的交叉偶联反应,发现反应的区域选择性取