第一届重症感染暨AIM中国行高峰会纪要.doc

第一届重症感染暨AIM中国行高峰会纪要第一届重症感染暨AIM中国行今日之声高峰会在北京成功召开。会议由汪复教授和王爱霞教授担任主席,主会场特地邀请感染控制学会(AIM)的3位教授David L. Paterson、Jeffrey Lipman和Herman Goossens分别做了精彩报告,探讨了严重感染如院内感染的治疗模式,同时具体介绍了粒缺发热的处理方案,报告主要内容刊登如下。 粒缺发热患者的管理 澳大利亚昆士兰大学 David L. Paterson 粒缺发热初始抗生素治疗 粒缺发热患者在抽取血标本后应当立即开始经验性抗生素治疗,而不是得到阳性培养结果后再开始。 对于粒缺发热患者的初始抗生素治疗,目前尚没有可适用于所有患者的方案。应该根据所在病房细菌耐药情况、药物敏感性、以往使用的抗生素以及患者以往的感染病史来选择抗生素。 美国感染病学会(IDSA)指南推荐头孢吡肟、头孢他啶、美罗培南或亚胺培南等作为单药治疗的选择。另外也推荐上述药物与氨基糖苷类合用。 1. 了解病原菌耐药情况 医生首先应该了解所在病房的细菌耐药情况,并通过临床微生物室的血液培养结果了解1年内的微生物感染情况,并根据药敏情况对抗生素进行分类。 根据Paterson教授所在病房过去1年中主要的菌血症情况(表1),替卡西林/克拉维酸对多数病原菌的作用并不好,对绿脓杆菌的敏感率仅61%,对大肠杆菌也只有70%,而美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦的作用则较好。2007年Lancet发表的荟萃分析也表明,头孢吡肟的疗效与对照药相比不具有优势,较其他抗生素有更高的病死率,不应再选择其作为经验性治疗粒缺发热患者。 几年来绿脓杆菌成为最重要的导致粒缺发热患者菌血症的病原体,正确的初始治疗非常重要。得到药敏结果之后的抗生素治疗平均会延迟34天。CART分析表明,绿脓杆菌感染患者,早期和延迟治疗的折点是52小时,二者30天病死率分别为19%对44%,早期治疗显著优于延迟治疗。Micek ST等的研究也同样表明,第1天正确的初始治疗较错误的初始治疗病死率有显著差异(17.8%对30.7%)。2. 如何提高经验性治疗的有效性? 初始治疗首先应使用有抗假单胞菌活性的内酰胺类作为核心药物,但前1个月使用过内酰胺类或药敏结果有内酰胺类耐药、或所在病房有内酰胺类耐药情况时,可以合用氨基糖苷类。如果怀疑绿脓杆菌感染,可以经验性选择哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、碳青霉烯类如美罗培南作为第1天的抗生素治疗。 (1)哌拉西林/他唑巴坦适用于经验性初始治疗吗? 他唑巴坦对绿脓杆菌产生的很多内酰胺酶不具有抑制活性,并不能增加对绿脓杆菌的抗菌活性。哌拉西林/他唑巴坦对肺炎克雷伯杆菌抗菌作用更好,更适于经验性治疗后对敏感性菌株的更窄谱的治疗。 实验室检测报告,绿脓杆菌菌血症患者对哌拉西林/他唑巴坦敏感,但临床却无效。其原因是4.5 g q8h给药(表2),在最低抑菌浓度(MIC)=64即可判断为敏感,但此时的TMIC的概率只有1%,因此如果不知道病原菌的MIC,很有可能这样的给药方案落在1664不能达到TMIC的范围(概率为65%、21%、1%),因此导致治疗无效。 分析表明,哌拉西林/他唑巴坦对23%检测株的MIC为1664,而临床医生却并不清楚这一点。因此需要向实验室了解严重的绿脓杆菌感染患者的MIC结果,并据此调整给药方案,或将来由临床实验室标准研究所(CLSI)修改其折点。 (2)美罗培南 绿脓杆菌对碳青霉烯类的耐药机制包括膜孔蛋白缺失、外排泵的上调,以及产生内酰胺酶如金属内酰胺酶(MBL)或可以破坏碳青霉烯的新型碳青霉烯酶KPC。碳青霉烯类的两个药物在对绿脓杆菌的抗菌活性方面,美罗培南的MIC90明显低于亚胺培南(0.5对2)(Aranza-Torres ICAAC 2007)。 法国有研究比较美罗培南1 g每6小时连续输注与每6小时输注30分钟的区别,表明连续输注的临床有效率显著高于间断输注的给药方法(90.5%对59.6%,非随机试验)。 延长输注时间可以减少耐药的出现。既往治疗耐药出现率为25%40%,而延长输注时间的方法耐药出现率为10%。因此,在使用碳青霉烯类治疗严重的绿脓杆菌感染时,应尽可能延长输注时间,以减少筛选出绿脓杆菌耐药的可能性。 (3)内酰胺类联合治疗 近期的一些临床研究以及荟萃分析结果并未发现联合治疗的优势。氨基糖苷类的毒性与疗程有关,联合治疗不能用太长时间,一般使用时间不应超过1周。 然而,指南对于粒缺发热经验性治疗的推荐中仍然包括联合治疗。 (4)万古霉素 EORTC研究表明,在初始经验性治疗中不必加用万古霉素。但是对于某些患者如临床怀疑严重导管相关感染、已知有MRSA感染、低血压或其他心血管损伤的患者,则应加用万古霉素。 根据血培养结果调整治疗 经验性治疗23天后,如果血培养结果阴性,而患者仍处于粒缺状态,则应继续内酰胺类单药治疗。病情不重的患者可口服环丙沙星/克拉维酸。在中国由于严重耐药,喹诺酮类药物可能不适用。如果患者的粒缺状态恢复,并且体温正常,则可停药。 如果血培养结果阳性,则需根据药敏结果采用最窄谱的药物,继续静脉输注最少7天,当粒细胞计数恢复,并且体温正常时再停药。 Paterson与Goossens等进行的研究表明,产ESBL的克雷伯杆菌感染,使用碳青霉烯类如美罗培南等进行抗菌治疗的患者14天病死率最低。 抗生素敏感性监测研究的价值 比利时安特卫普大学 Herman Goossens G-菌对内酰胺类抗生素的耐药机制 G-菌院内感染中,内酰胺酶的产生是主要的耐药机制,导致细菌多重耐药。产ESBL会导致医疗费用增加、延长住院时间及高病死率。在一项对产ESBL大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌和变形杆菌的血行性感染分析中,比较不同种类抗生素治疗21天时的病死率,结果表明,碳青霉烯类治疗的病死率最低。Goossens教授推荐治疗上述感染应选择使用碳青霉烯类(表3)。 抗生素敏感性监测 目前已进行了多项大型全球性敏感性调查。 MYSTIC计划起自1997年,是一项国际长期抗感染药物敏感性调查,在32个国家130个中心开展。参加的医学中心均可使用碳青霉烯类(美罗培南)进行治疗,同时测定了其他多种广谱抗生素,重点是监测ICU、血液肿瘤科的患者。还有2004年启动的TEST研究和1997年启动的SENTRY研究,均为全球多中心研究。 MYSTIC分析表明,美国和欧洲产ESBL的大肠杆菌流行性逐年增加。而在TEST研究中,亚太地区和拉丁美洲的ESBL流行性相对高于欧洲和北美。并且SENTRY研究表明,亚太地区初筛大量阳性(未做确认试验)。 药敏监测表明,在欧洲,病原菌对碳青霉烯类药物的敏感性为100%,是最敏感的抗生素。东南亚的结果也相似,美罗培南100%,亚胺培南次之,为99.7%(表4)。 对克雷伯杆菌ESBL的检测发现,欧洲较美国严重(MYSTIC),而亚太地区中印度最严重,约为70%。同样,亚太地区如中国大陆、韩国和中国香港的很多样品初筛后未做确认试验,因此结果可能有折扣。 肺炎克雷伯杆菌和产AmpC酶的肠杆菌对于碳青霉烯类都有很好的敏感性,欧洲为100%,亚太地区也类似。 碳青霉烯类在新治疗方案中的地位 目前抗生素耐药快速增多已成为临床、流行病学和微生物学中最复杂和迫切的问题。抗生素耐药导致治疗不恰当,使病死率升高。院内感染的新治疗方案应该考虑当地病原体的分布情况及药敏特点,而碳青霉烯类抗生素美罗培南等在新治疗方案中具有重要地位。 GO HARD GO HOME院内感染的早期优化治疗 澳大利亚昆士兰大学Jeffrey Lipman 正确的初始治疗及降阶梯治疗 目前越来越多的证据表明,对于严重感染的患者,最初采用正确的抗生素治疗能够极大地改善预后。PROWESS研究表明,只要最初用对了抗生素,其好处超过重组人活化蛋白C(rAPC)的作用。Fraser等调查了3个国家的920例患者30天的病死率:319例为不正确初始抗生素治疗,病死率为20%,与正确初始治疗相比(病死率为11%),具有显著差异。 经验性抗生素治疗不仅要正确还要及时,在研究中发现,每延误0.51小时都有可能增加病死率(图1)。绿脓杆菌血行性感染患者,抗生素应用延误2天以上的病死率显著升高。 因此,正确的抗生素初始治疗可以拯救更多的生命,并且较ICU的其他措施如给予rAPC、严格血糖控制、小剂量激素、混合静脉氧监控等更有效,并且一定要及时启动治疗。 抗生素治疗的疗程 一项研究表明,对于27例呼吸机相关性肺炎患者,正确应用抗生素后,下呼吸道分泌物的细菌菌落计数在68天后下降至一个平台,白细胞计数也在约68天恢复至正常,患者最高体温和氧合指数也大概在8天左右转变为正常。 法国的一项前瞻性随机多中心试验比较抗生素治疗短疗程(8天)和长疗程(15天)的差异,观察28天病死率和再发肺部感染及抗生素使用情况,表明两种疗程患者存活率无显著差异。另一项ICU肺部感染短程经验性抗生素治疗的单中心研究,入选临床肺部感染评分(CPIS)6的患者,病情不是最重,分为标准治疗组和环丙沙星3天治疗组,结果表明两组ICU病死率没有差异,但是短期治疗组ICU住院时间短于长期治疗组,并且30天病死率也低于标准治疗组。 目前,应用短期抗生素治疗已成为一个国际趋势。应尽可能缩短疗程,在控制感染灶的前题下,用药时程尽量小于7天。 抗生素的药代动力学和药效学(PK/PD) 抗生素分为时间依赖性和浓度依赖性两种。时间依赖性抗生素如内酰胺类抗生素,延长TMIC的时间,则抗菌效果更好。浓度依赖性抗生素如庆大霉素或氨基糖苷类,增加剂量,杀菌效果将逐渐增加。 一项体外研究:不同浓度美罗培南在不同肌酐清除率的情况下,对两株绿脓杆菌耐药产生的影响。在谷浓度(Cmin)/MIC6.2或加用妥布霉素,则会避免耐药株出现。 美罗培南治疗大肠杆菌, TMIC 40%以上能达到对细菌很好的疗效。体内试验也有同样的结果(图2)。部分ICU患者由于肌酐清除率增加、同时分布容积增加,可能导致血药浓度低,这样细菌会更易产生耐药。 在使用碳青霉烯类抗生素时要尽可能延长血药浓度高于MIC的时间,并保持在40%以上。某些临床上看上去正常的患者,其肌酐清除率可能很高,治疗时使用的抗生素应足量且不会引起不良反应。考虑到碳青霉烯类的药动学(PK)特征基本相似,均经肾脏排泄,而美罗培南的特点是可以大剂量安全使用,但过量的亚胺培南则将导致不良反应如痉挛发生率增高,所以,在Lipman教授所在医院ICU首选美罗培南。 Go Hard Go Home 治疗感染尤其是重症感染的策略已经有了完全不同的改变,强调在最早的时间用最正确的抗生素,并且尽快改用窄谱抗生素,尽可能短程治疗(表5)。 关注重症感染 王爱霞教授和汪复教授总结道:尽管目前抗生素越来越多,但是细菌通过各种机制产